噬血细胞综合征1例并研究进展复习

【关键词】 噬血细胞综合征； 研究进展

1 病例介绍

患者，男性，22岁，战士，因“反复发热伴胸腔积液2月余”于2012年 2月急诊入院。患者于2月前无明显诱因出现发热，最高可达40 ℃，呈稽留热，伴胸闷，偶有咳嗽，至当地医院就诊，查血常规提示WBC 1.9×109/L，肝功能提示ALT 497 IU/L，胸片提示双侧胸腔积液，外院考虑结核可能，因患者白细胞减少、肝功能异常，无法行诊断性抗痨治疗，给予莫西沙星、阿米卡星抗感染，凯西莱、美能保肝等对症处理。治疗后患者体温降至正常，10 d后出现低热，体温最高达37.8 ℃，行腹部B超提示脾肿大，遂急诊转入本院。入院查体：T 37.7 ℃，P 72次/min，R 20次/ min，Bp 124/

74 mm Hg。神清，全身皮肤黏膜无黄染、出血点，无皮疹、淤斑，全身浅表淋巴结未及肿大。胸骨无压痛，双肺呼吸音粗，双下肺呼吸音低，未闻及明显干湿性啰音。腹平软，无肌紧张，无压痛及反跳痛，肝肋下未及，脾肋下3 cm。移动性浊音（-），肠鸣音正常。双下肢无水肿。入院急诊查血常规提示WBC 1.7×109/L，N 59.1 %，RBC 4.4×1012/L、Hb 128 g/L，

PLT 81×109/L，肝功能提示ALT 117 U/L，AST 130 U/L，Alb 36.4 g/L，TBIL 11.8 μmol/L，DBIL 3.8 μmol/L，肾功能提示Cr 46 μmol/L，Bun 4.6 mmol/L，UA177 μmol/L，凝血功能提示PT 12.5 s，APTT 30.0 s，FIB 0.8 g/L，TT 23.8 s，D2聚体36.61 mg/L，补体系列提示C3 0.86 g/L，IgA 0.55 g/L，IgM 3.49 g/L，

IgG 7.55 g/L。胸部CT提示双侧胸腔积液，双侧腋下淋巴结显示，腹部CT提示右肝钙化灶，脾肿大，骨髓穿刺病理（瑞金医院会诊）提示骨髓增生活跃，粒红巨增生活跃，粒系核稍左移，AKP积分偏低，血小板散在成簇可见，髓片中原始细胞占1%，嗜血组织细胞可见，血片中可见异淋，偶见幼粒细胞，结合临床考虑噬血细胞综合征。根据瑞金医院会诊意见给予甲强龙、环孢素A、免疫球蛋白、纤维蛋白原、异甘草酸镁+还原谷胱甘肽等对症支持治疗，头孢他啶抗感染治疗3 d后患者体温正常。2周后复查血常规提示WBC 10.7×109/L，N 74.82%，RBC 4.5×1012/L、Hb 122 g/L，PLT 114×109/L，肝肾功能均正常。激素治疗逐渐减至维持量，停用环孢素A、免疫球蛋白等。1月前患者再次出现体温升高，最高达38.5 ℃，伴纤维蛋白原降低、转氨酶异常升高，考虑患者HPS复发，遂给予大剂量地塞米松+加强龙冲击治疗，1周后患者体温降至正常，目前处于地塞米松维持量治疗中。现已行HLA配型，积极准备同种异体造血干细胞移植，密切随访。

2 讨论

噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），又名为噬血细胞性质网状细胞增生症（hemophagocytic reticulosis），或反应性组织细胞增多症（reactive hemophagocytic，RH）。它是一种单核巨噬细胞系统反应性增生，以过度炎症反应为特征的疾病。根据病因不同，HPS可分为原发性（遗传和原因不明）HPS及继发性（获得性）HPS两大类。原发性HPS为常染色体隐性遗传或性染色体隐性遗传，临床少见，以儿童为主，多见于1岁以内婴幼儿，男性多于女性，最大发病年龄8岁，中位发病年龄2.9个月。儿童原发性HPS的年发病率约为0.12/10万。在亚洲国家发病率较高。本病来势凶险，亚洲患者的死亡率约为45%。继发性HPS发生率明显较原发性HPS高，其中包含感染相关性HPS、肿瘤相关性HPS及自身免疫相关性HPS。继发性HPS最多见于病毒感染尤其多见于EB病毒感染，其次继发于恶性肿瘤、风湿免疫疾病、器官移植等。死亡率也高达20%～70%。

2.1 发病机制 HPS发病机制复杂，临床表现也无明显特异性。持续发热常为本病最常见症状，体温在38.5～40 ℃。其余依次为脾脏肿大、呼吸系统症状（如咳嗽、咳痰、气促、肺部出现干湿性啰音）、肝脾肿大、浅表淋巴结肿大（以颈部和腹股沟淋巴结肿大最为常见）、黄疸、皮疹（红色斑丘疹）、浆膜腔积液（胸腔、腹腔积液）、皮肤瘀斑或出血点、中枢神经系统症状（头痛、呕吐、嗜睡、淡漠）、肾功能损害（少尿、尿素氮及肌酐升高）[1]。

实验室检查多表现为：（1）血常规表现多为三系细胞减少，通常血小板减少程度较白细胞明显。（2）肝功能提示谷丙转氨酶、胆红素、胆汁酸升高，白蛋白降低。（3）凝血功能表现为凝血酶原时间及部分凝血活酶时间延长，纤维蛋白原减低也是重要表现之一。骨髓象常表现为早期红系、粒系和巨核系的有核细胞增生活跃。晚期骨髓增生明显减少，与恶性组织细胞病较难鉴别。

HPS患者影像学上主要表现为胸片可见双肺多发斑片影，纹理增粗，紊乱伴密度增高的纤维条索影。以间质性渗出为主要表现者应高度怀疑HPS。亦有学者采用PET-CT用于继发性HPS患者的病因鉴别诊断[2-3]。PET-CT检查阳性者高度考虑肿瘤相关性HPS，反之考虑感染相关性或其他因素。

2.2 诊断标准 目前HPS的诊断主要参考国际组织细胞协会所制订的“HPS-2004诊断标准”，即满足下述两条之一者即可明确诊断：（1）分子生物学诊断符合HPS；（2）下述8条标准中至少符合5条：①发热：持续>7 d，体温>38.5 ℃；②脾脏肿大（肋缘下≥3 cm）；③血细胞减少（外周血中三系中至少有两系以上减少）：血红蛋白

3.0 mmol/L，纤维蛋白原≤1.5 g/L；⑤骨髓、脾脏或淋巴结中发现噬血现象；⑥NK细胞活性减低或缺失；⑦铁蛋白I>500 μg/L；⑧可溶性IL-2受体（sCD25 ）水平明显升高（≥2400 μ/ml）。

由于上述标准制定时间较早，许多早期诊断的新观点陆续被提出：有国内学者研究发现，嗜血现象在诊断HPS敏感性为76.7%，特异性为77.8%。尤其是在发病早期仅少数患者存在嗜血现象。故无嗜血现象不是排除HPS诊断的标准[4]。国外也有学者表明显著升高的铁蛋白水平对于HPS的早期诊断有重要意义[5]。如果铁蛋白水平超过10000 U/ml，

则诊断HPS的特异性超过90%。Rie[6]指出血清sIL-2R水平和sIL-2R/铁蛋白比值是区别恶性淋巴瘤和HPS的重要标志。此外，有学者发现sCD163（巨噬细胞活化的标志物）单独表达于巨核细胞和单核细胞，其在正常人血液中维持在0.7～3.9 mg/L，当机体发生各种炎症性疾病或巨核细胞过度活化状态时，其表现出高表达，sCD163可作为一个独立危险因子预测多种慢性炎症性疾病的预后[7]，同时可与IFN-γ、TNF-α联合检测以协助临床对于HPS的诊断、进展、预后及随访[8]。

2.3 治疗措施 目前HPS的治疗指南主要依据HLH-2004推荐的治疗标准，即免疫治疗结合化疗。对于继发性HPS治疗首先要明确病因，结合原发病以对症治疗，原发病的缓解对于HPS的治疗有着积极意义。单纯激素治疗对于继发性HPS有一定效果，但对于激素治疗不敏感的患者需及时调整为VP-16为基础的化学治疗，同时结合环孢素A和IVIG的系统化治疗。风湿免疫性HPS可给予激素、环孢素A和免疫球蛋白的联合治疗。继发性HPS患者对于判断是否完全缓解的指标主要参考症状和体征的缓解，实验室检查正常，影像学和骨髓噬血现象消失。目前对于细菌感染性HPS治疗预后较好，肿瘤相关性HPS治疗预后较差，死亡率接近100%[9]。

对于所有的原发性HPS患者造血干细胞移植是治愈本病的唯一途径，正如本病例患者经免疫化学治疗后短期内即出现复发，考虑骨髓移植是目前唯一可能的治愈途径。但骨髓移植因其配型成功率低，移植失败率高，且费用高昂，故不作为HPS常规治疗方案。

HPS患者的骨髓移植治疗已成为现阶段治疗方面的研究热点。日本学者Imashuku等[10]通过收集在1988-1998年10年间、年龄介于1个月～18岁（主要为家族遗传性和感染相关性）的17例HPS患者发现，患者在接受免疫化学药物治疗后行同种异体造血干细胞移植，经过23个月的中位随访，5人死亡，4人复发，2年无病存活率近54%。此外，近年来国外有研究显示同种异体造血干细胞移植在家族性嗜血细胞综合征的儿童患者中表现出较高的移植成功率、最好的总体治愈率和良好的生存随访[11]。Koha等[12]学者还发现通过检测嗜血细胞综合征患者相关的细胞因子后进行同种异体造血干细胞移植，可提高移植成功率，为原因不明的HPS患者行骨髓移植治疗提供了理论依据。亦有研究显示，利美达松（地塞米松棕榈酸酯）相比地塞米松可以有效减少骨髓中的巨噬细胞，从而降低骨髓干细胞移植患者的死亡率[13]，已推荐作为骨髓移植患者的一线用药。

HPS在临床中并不多见，其非特异性临床表现容易导致临床诊治工作中误诊、漏诊。然而近年来其发病率有逐年上升的趋势，加之疾病本身凶险，常常发生不同程度的并发症，如颅内或内脏大出血、感染性休克、多脏器功能衰竭、恶病质、败血症等，而危及生命。因此，广大临床工作者应该加深对该疾病的认识，提高警惕，早识别、早诊断、早治疗，为争取较好的预后提供更多、更早的选择机会。

参考文献

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（收稿日期：2013-01-09） （本文编辑：陈丹云）