穿心莲内酯固体分散体的制备

摘 要：目的：采用热熔挤出法制备穿心莲内酯固体分散，提高其体外溶出度。方法：选用PEG6000、Poloxamer188、HPC、PVPVA、PVPK30及 PVPK12为载体，熔融挤出法制备穿心莲内酯固体分散体，比较不同载体及不同载药比的固体分散体体外溶出度。制备固体分散体片剂，并比较其与物理混合物片及原药片的体外溶出度。结果：以PVPK30、PVPK12为载体制备固体分散体，药物-载体比为 1：5时，1h累积溶出分别为103.3%、100.2%，PVPK30载体的片剂90 min溶出91.9%，物理混合物片75.8%，原药片63.3%。结论：PVPK30、PVPK12固体分散体能显著提高穿心莲内酯体外溶出度，且其片剂溶出度增加同样明显。

关键词：熔融挤出；热熔挤出；穿心莲内酯；固体分散体；溶出度

中图分类号：R284.2

文献标识码：B

文章编号：1007-2349（2013）06-0053-03

穿心莲内酯（andrographolide）是中药穿心莲的主要有效成分之一，具有解热消炎，抗菌抗病毒，保肝利胆抗心血管疾病，抗肿瘤，免疫调节等作用[1～3]，但穿心莲内酯疏水性强，其制剂溶出度过低。提高其制剂在水中的溶解度，是目前穿心莲内酯研究的一个重要方向。因此，本实验应用熔融挤出技术制备穿心莲内酯固体分散体及其制剂，拟提高穿心莲内酯的体外溶出度，改进生物利用度。

固体分散体常用的制备方法有：熔融法、溶剂法、熔融一溶剂法及热熔挤出法[4]，热熔挤出技术（hot—melt extrusion technique，HME），又可称为熔融挤出技术（melt extrusion technique），是一种制备固体分散体的新技术，近年来受到研究者的广泛关注。上世纪90年代，该技术被引入到制药行业，主要用于提高难溶性药物的溶出度，制备缓控释制剂及局部给药制剂，并在上述方面显示了独特优势。

目前，国内外尚未见采用熔融挤出技术制备穿心莲内酯固体分散体的报道。笔者曾利用poloxamer188和PEG6000用同样方法制备了穿心莲内酯固体分散体[5]。由于载体的熔点在40～50℃，容易出现分散体的老化现象，导致稳定性差等问题。

本实验选用6种适宜的载体，采用熔融挤出法制备穿心莲内酯的固体分散体，并用其制备成具有控释性能的片剂，对提高药物的溶解度和吸收度以及药物的稳定释放具有较明显的作用。

1 试药与仪器

穿心莲内酯（自制）；穿心莲内酯对照品（中国药品生物制品检定所 批号：110797-200307）；聚乙烯吡咯烷酮K12（BASF 批号：83838124UO）；聚乙烯吡咯烷酮K30（AMRESCO 批号：20100520）；聚乙烯吡咯烷酮VA（BASF 批号：27075788QO）；聚乙二醇6000（广州市盛强化工有限公司，批号：201103060）；泊洛沙姆188（BASF 批号：WPCE565D）；交联共聚维酮XL（BASF 批号：03800202861）；CTE20双螺杆挤出机（科倍隆科亚（南京）机械有限公司）；ZS-8G智能溶出度试验仪（天津市盛鑫通达科技有限公司）；WFZ UV-2100型紫外分光光度计（尤尼可（上海）仪器有限公司）；ZPS8旋转式压片机（上海天祥·健台制药机械有限公司）。

2 实验方法

2.1 标准曲线制备 取穿心莲内酯对照品适量，精密称定，加甲醇溶解，制成每1 mL含0.02 mg的溶液，即得，作为对照品贮备液。精密量取对照品溶液5 mL，置50 mL容量瓶中，甲醇稀释至刻度，精密量取1，2，4，6，8，10 mL，分别置10 mL容量瓶中，甲醇稀释至刻度，摇匀，以甲醇为空白，225 nm波长下测定吸光度，以浓度对吸光度进行线性回归。线性方程为：A=38.829C+0.039（r=0.9998），在0.0022～0.0220 mg/mL的范围内线性关系良好。

2.2 溶解度测定 取穿心莲内酯约50 mg，置100 mL具塞锥形瓶中，加纯化水约100 mL，25℃恒温振荡24 h，平衡后过滤，取续滤液适量，稀释，225 nm波长处测定吸光度，计算得到穿心莲内酯的平衡溶解度为75 μg/mL。

2.3 体外溶出度的测定 按《中国药典》（2010年版二部）附录[6]中规定的浆法测定。转速为（100土1）r/min，温度恒温在（37土0.5）℃，溶出介质为0.1mol/lHcl溶液，精密称取药物100 mg，固体分散体（相当于100 mg穿心莲内酯），物理混合物（相当于100 mg穿心莲内酯），直接投入溶出杯中，样品接触介质即开始计时，分别于5，10，20，40，60 min，取样5 mL，立即补充等温等体积溶出介质，样品溶液经0.8 μm滤膜过滤后，取续滤液，稀释，于波长225 nm处测定吸光度 A，代入标准曲线方程计算累积溶出百分率。

2.4 热熔挤出法制备固体分散体 按比例称量穿心莲内酯及载体PEG6000、Poloxamer188、PVPK30、PVPK12、PVPVA及 HPC，制备物理混合物，设定双螺杆挤出机各区段至机头的温度，平衡30min后，设定螺杆转速为30rpm，将各种物理混合物分别置于加料斗中，开启主电机和喂料电机，物料与载体在机筒中熔融混炼后由机头模孔挤出，将挤出物盛接于铝盘中，室温冷却，粉碎过80目筛备用。

2.5 溶剂法制备固体分散体 按1：5比例精密称量穿心莲内酯2g和PVPK30 10 g，加乙醇150 mL，水浴加热溶解，转入梨形烧瓶，设定旋转蒸发仪温度55℃，回收乙醇，刮下瓶内固体，100℃干燥12 h，粉碎，过80目筛，测体外溶出度。

2.6 穿心莲内酯片的制备 分别称取PVPK30固体分散体（1：5）、原药、PVPK30物理混合物（1∶5），分别与微晶纤维素、PVPP、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉置于适当容器中，混合均匀，过80目筛，直接粉末压片，即得。

2.7 体外释放度行为考察 将穿心莲固体分散体片按《中国药典》（2010年版二部）附录[6]中规定的浆法测定。进行体外释放度试验。

2.8 穿心莲内酯片的含量测定 分别取各片剂20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于穿心莲内酯10 mg）置50 mL量瓶中，加甲醇适量，超声20 min，加甲醇至刻度，摇匀，过滤，精密量取续滤液5 mL，置10 mL量瓶中，甲醇稀释至刻度，精密量取1 mL，甲醇稀释至10 mL，摇匀，照分光光度法，在225 nm波长处测定吸光度，计算含量，结果三批平均含量为54.83 mg/片。

3 结果

3.1 不同载体考察 以药物-载体比例=1：5（w/w）PEG6000、Poloxamer188、PVPK30、PVPK12、PVPVA及 HPC为载体，按2.4操作，制备固体分散体，测体外溶出度，结果如图1。

由图1可见，可知穿心莲内酯1h累积溶出率为24.5%，PVPK12、PVPK30和 PVPVA固体分散分别为100.2%、103.3%、85.3%，PE g，Poloxamer 和HPC 为54.9%，47.2%，64.6%。可见所选载体均能提高穿心莲内酯体外溶出度，其中PVPK30、PVPK12 和PVPVA增溶效果显著，而且这三种载体的Tg都高于100℃，稳定性较好。因此选择PVPK12 和PVPK30作载药比的考察。

3.2 不同载药比考察 穿心莲内酯-PVPK12、穿心莲内酯-PVPK30，分别按照比例1∶3，1∶5，1∶7（w/w）制备物理混合物，按2.4操作制备固体分散体，测体外溶出度，结果如图2和 PVPK12为载体，1 h后药物-载体比（w/w）1：3 累积溶出91.2%，1∶5累积溶出100.2%，1∶7累积溶出102.6%，物理混合物累积溶出49.2%，穿心莲内酯原药累积溶出24.5%。由此 PVPK30为载体，7，1 h后，药物-载体（w/w）比1∶3 累积溶出92.6%，1∶5累积溶出103.3%，1∶7累积溶出96.7%，物理混合物累积溶出59.7%，穿心莲内酯累积溶出24.5%。由此可见，药物-载体（w/w）1∶5是最适合的比例，药物比例增大，药物溶出度下降较明显。

3.3 不同方法制备固体分散体比较 按穿心莲内酯和PVPK301：5比例物理混合物，按2.4和2.5方法分别制备固体分散体，测体外溶出度，结果如图4。

由图4可见，熔融挤出法制备的固体分散体对提高穿心莲内酯的体外溶出度的效果好。

3.5 片剂体外释放度的考察 按2.7项方法测定2.6项方法制备的穿心莲内酯片的溶出度，结果如图5。

原药片90 min的累积溶出百分率为63.3%，物理混合物片90 min的累积溶出百分率为75.8%，而固体分散体片90 min的累积溶出百分率为91.9%。可见，固体分散体制备的片剂体外溶出度明显提高。

4 讨论

穿心莲内酯是II型难溶性药物，将其制备成固体分散体可以提高生物利用度。载体的选择是实验的关键。选择了PVPK30、PVPK12等6种水溶性辅料为载体，均能提高穿心莲内酯体外溶出度，其中PVPK30、PVPK12 和PVPVA增溶效果显著。药物与PVP在熔融过程中，由于氢键作用，络合作用和载体粘度增大而抑制药物晶核的形成和结晶的生长，使药物呈分子形态或无定形状态分散，溶出度增大。

穿心莲内酯疏水性强，直接压片临床疗效低，制备成固体分散体后成型行显著提高，可以全粉末压片，且可压性好，片剂重量差异小、外观光泽均匀。但由于载体含量高，其吸湿性较强、粘度大，压制时易粘冲，因此压片过程需注意控制环境湿度，并加适量崩解剂。

参考文献：

[1]MatsudaT，kuroyannaqiM，SuqiyamaS，et al.Cell differentiation inducing diterpenes from Andrographis paniculata Nees[J]，Chem Pharm Bull，1994，42（6）：1216～1218.

[2]刘新建，王一飞，李贵生.穿心莲内酯及其衍生物的药理研究进展[J].中药材，2003，26（2）：135～137.

[3]徐立春.莲必治对肿瘤细胞直接杀伤与协同作用的研究[J].中国实用临床医药学，1999：457.

[4]姜言丽，张慧林，曲韵智，等.固体分散技术在中药制剂中的应用[J].中国中医药信息杂志，2006，13（8）：32.

[5]陈凤珍，李庆国，何贵锋，等.熔融挤出法制备穿心莲固体分散体的研究[J].中药材，2011，34（12）：1953～1955.

[6]国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].北京：化学工业出版社，2010：附录ⅹC.

（收稿日期：2013-02-28）