4种穿心莲内酯中药注射液不良反应分析及原因探索

[摘要] 对中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库及维普中文科技期刊数据库所收录的近15年4种穿心莲内酯注射液的文献进行检索，对报道的穿琥宁、炎琥宁、喜炎平、莲必治注射剂的不良反应（ADR）病例进行分类统计分析，纳入分析的文献共194篇，病例3 479例。从患者的性别、年龄、原发疾病情况、出现 ADR的时间、临床表现、过敏史、给药剂量、愈后及合并用药情况等分析和对比4种穿心莲内酯注射剂 ADR 的临床特点和发生规律，为临床安全合理使用穿心莲内酯类注射剂提供有价值的参考。

[关键词] 穿心莲内酯；不良反应；中药注射剂；安全性研究

Analysis and exploration on adverse reactions of

four kinds of andrographolide injections

XIANG Dong， WANG Mengdie， WANG Wenqing， SHI Chunyang， XIE Xuejia， FANG Jianguo*

（Department of Pharmacy， Tongji Hospital， Tongji Medical College， Huazhong University of

Science and Technology， Wuhan 430030， China）

[Abstract] Concerned literature on four kinds of andrographolide injections in recent 15 years were searched in CNKI， Wanfang and VIP databases The adverse drug reaction（ADR） cases of Chuanhuning， Yanhuning， Xiyanping and Lianbizhi injections were classified and analyzed statistically， including a total of 194 articles and 3 479 cases The ADR clinical characteristics and occurrence regularity of these four andrographolide injections were analyzed and compared from the gender， age， primary disease， emergence time of ADR， clinical manifestation， allergy history， dosage， prognosis and combined medication of the patients It is useful to provide valuable references for rational use of these andrographolide injections in clinical practice

[Key words] andrographolide； adverse reactions； traditional Chinese medicine injections； safety study

doi：10.4268/cjcmm20161229

穿琥宁、炎琥宁、喜炎平、莲必治注射液是由中药穿心莲提取的穿心莲总内酯中成分经过衍生化制成的中药注射液，具有清热解毒、抗菌消炎的功效[1]，临床上对上呼吸道感染、肺炎、扁桃体炎、痢疾等具有良好的疗效[2]。随着4种穿心莲内酯注射液在临床应用越来越广泛，人们对中药注射剂不良反应的关注度也在逐渐提高，不良反应（adverse drug reaction， ADR）报道也随之增多[3]。国家药品不良反应监测中心的《药品不良反应信息通报》分别在第8，23，48期警示了莲必治、炎琥宁、穿琥宁、喜炎平注射液的不良反应情况。4种穿心莲内酯注射液药品使用说明书中适应症基本一致，但不良反应、儿童给药剂量、药物相互作用等内容存在不足。为总结4种穿心莲内酯注射剂ADR发生的特点和规律，本文收集了三大数据库近15年国内应用4种穿心莲内酯注射液出现的不良反应病例报告进行综合分析，以期指导临床安全合理用药。

穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯及新穿心内酯是穿心莲总内酯的主要成分，为二萜内酯类化合物。穿琥宁是穿心莲内酯经酯化、脱水、成盐而制成的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐；炎琥宁是穿琥宁与氢氧化钠反应而得的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钠钾盐；喜炎平是穿心莲总内酯通过磺化制得的磺酸盐；莲必治是穿心莲内酯和亚硫酸氢钠发生加成反应制得的水溶性磺酸盐。

1 材料

通过检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库及维普中文科技期刊数据库（检索词为“穿琥宁”、“炎琥宁”、“喜炎平”、“莲必治”、“穿心莲内酯”及“不良反应”、“安全性”、“过敏反应”等），收集2000―2015年国内公开发表的医药学期刊中有关4种穿心莲内酯注射液的不良反应病例报告，检索结果共2 943篇，其中穿琥宁158篇，炎琥宁1 024篇，喜炎平1 036篇，莲必治213篇。摒除实验研究、不良反应系统数据库分析、综述摘要类文献，合并同单位作者在不同数据库中相同杂志的重复报道，剔除无明确不良反应发生，不良反应病例内容描述不清或陈述不全的报道。最终纳入分析的文献穿琥宁82篇，炎琥宁57篇，喜炎平33篇，莲必治22篇，共计194篇，病例3 479例。

2 方法

将所查阅到的4种注射剂ADR相关文献资料进行整理，采集相关信息，以Excel录入资料，采用手工筛选的方法，列表分析。对患者的性别、年龄、原发疾病情况、出现 ADR 的时间、过敏史、临床表现、给药剂量、愈后及合并用药情况等进行统计并整理、汇总。

3 结果

31 一般情况 4种注射剂共统计ADR发生人数3 479例，其中穿琥宁605例，炎琥宁1 959例，喜炎平726例，莲必治189例。穿琥宁、炎琥宁、喜炎平、莲必治注射剂发生ADR的男女例数见表1，男女比例分别为120∶1，115∶1，135∶1，154∶1。

32 各年龄段病例数与构成比 4种注射剂ADR共有854例年龄不详患者，年龄已知患者中使用穿琥宁、炎琥宁、喜炎平、莲必治发生ADR的最小年龄分别为3个月，8个月，9 d，2岁，最大年龄分别为

33 原患疾病 4种穿心莲内酯注射剂的治疗适应症基本一致，临床上主要用于治疗感染性疾病和炎症。ADR原患疾病主要为上呼吸道感染、肺炎、扁桃体炎、胃肠炎等。另外，还有穿琥宁注射液用于胆囊炎、心肌炎、盆腔炎，炎琥宁注射液用于泌尿系统感染，喜炎平注射液用于中耳炎、鼻窦炎、急性腮腺炎，莲必治注射液用于胆囊炎治疗的报道。

34 过敏史 统计显示，有过敏史记载的ADR患者179例，其中穿琥宁19例、炎琥宁63例、喜炎平96例、莲必治1例。此外，324例记载无家族或个人过敏史者，其余2 976例不详。

35 发生ADR的时间 ADR发生时间有确切记录的共1 697例，穿琥宁373例，炎琥宁701例，喜炎平487例，莲必治136例。其中30 min内发生ADR的人数分别为穿琥宁219例（3620%），炎琥宁490例（2459%），喜炎平274例（3774%），莲必治32例（1693%）。莲必治1 h后发生ADR的人数占5132%，见表3。4种注射液ADR发生的最短时间仅为数秒，最长可延迟到14 d。

36 ADR累及系统器官及临床症状 参照《WHO药品不良反应术语集》[4]的分类标准，将4种注射剂的ADR按照累及器官系统分类统计，详细情况见表4。

37 用药及合并用药情况 文献报道的3 479例ADR患者均具有适应症。穿琥宁605例中281例给药剂量符合规定，4例超剂量使用，320例给药剂量不详；炎琥宁1 959例中502给药剂量符合规定，9例超剂量使用，1 448例给药剂量不详；喜炎平726例中548给药剂量符合规定，7例超剂量使用，171例给药剂量不详；莲必治189例中112例给药剂量

符合规定，7例超剂量使用，70例给药剂量不详。

发生ADR时有单用某种注射剂，也有联合用药，存在两联、三联和多联用药，联合用药情况见表5。4种注射液联合用药药品种类基本一致，主要为抗生素类（青霉素类、头孢类、氨基糖苷类、大环内酯类、喹诺酮类）、糖皮质激素和抗菌消炎中药注射剂等。

38 ADR的治疗情况 穿琥宁注射液发生ADR的605例患者中痊愈或好转293例（4843%），死亡4例（066%），不详308例（5091%）；炎琥宁注射液发生ADR的1 959例患者中痊愈或好转554例（2828%），死亡2例（010%），不详1 403例（7162%）；喜炎平注射液发生ADR的726例患者中痊愈或好转509例（7011%），死亡4例（055%），不详213例（2934%）；莲必治注射液发生ADR的189例患者中痊愈或好转111例（5873%），不详78例（4127%）。总计，3 479例发生ADR患者中，1 467例（4217%）患者痊愈或好转，2 002例（5754%）患者情况不详，10例（029%）发生重大不良反应事件，导致患者死亡。

4 讨论

41 ADR与性别、年龄的关系 由表1可见，从明确男女性别的3 144例患者中，穿琥宁、炎琥宁、喜炎平、莲必治注射液的男女比例分别为120∶1，115∶1，135∶1，154∶1，提示男性比女性更易发生ADR，与相关报告吻合[56]，这可能与生理结构特异性相关，男性的耐受性稍差[5]。另外，4种穿心莲内酯类注射液ADR可发生在各个年龄段。由表2可见，穿琥宁、炎琥宁、喜炎平注射液ADR患者以0～10岁的儿童居多，分别占2810%，4303%，6432%。一方面由于儿童器官发育尚不成熟，药物在体内代谢较慢，容易造成药物的蓄积；另一方面，儿童表达能力欠缺，在给药初期遇到不适也不能及时提出，会增加儿童不良反应发生的风险[7]，另外，穿琥宁和炎琥宁注射液说明书中没有明确规定儿童用药剂量，不少病例中儿童使用剂量接近于成人用量，这与说明书中没有说明儿童用药剂量或只说明“小儿酌减，或遵医嘱”有关[8]。而其他各年龄段ADR患者构成比差异不大。

本研究为回顾性分析研究，并没有穿琥宁、炎琥宁、喜炎平、莲必治注射液使用人群的使用量，因此难以推断4种穿心莲内酯注射液ADR的发生率。刘佐仁等[9]采用回顾性研究住院病历分析得出穿琥宁ADR的发生率为260%，ADR患者中18岁以下未成年构成比为4286%；朱永坤等[10]同样研究得出炎琥宁ADR的发生率为150%，ADR患者中儿童构成比为4595%；王连心等[11]研究得出喜炎平ADR发生率为017%，7例ADR患者中6例为儿童；莲必治未见回顾性住院病历研究报道。结果可见均以儿童居多。

莲必治的不良反应主要发生在21～60岁的中青年，可能与该年龄段使用莲必治较多有关，因莲必治易导致急性肾功能损害，国家食品药品监督管理局2006年11月12日了关于修订莲必治注射液说明书的通知，明确要求生产厂家在其说明书中注明：可致“急性肾功能损伤”，所以临床上使用时应尽量避免用于儿童及老年人。

42 发生ADR的时间 由表3可见，4种注射液ADR可发生在用药后的各个时间段，但发生频率存在明显的差异。其中穿琥宁（3620%）、炎琥宁（2459%）、喜炎平（3774%）的ADR集中发生在用药30 min以内，说明这3种注射剂发生ADR的类型主要为速发型变态反应[12]。莲必治的ADR主要发生在用药1 h之后，发生频率为5132%，而用药30 min内发生频率也占1693%，因此ADR的发生类型主要为迟发型变态反应兼具速发型变态反应[13]。因此，医务人员在临床使用时，应仔细询问患者过敏史，用药1 h内应留院密切观察，发现异常情况应立即停药，并及时对症处理。莲必治注射液严重不良反应多为急性肾功能衰竭，ADR的发生时间稍长，王勇等[14]在观察3例使用莲必治注射液出现ADR的患者过程中发现，均为用药后2～3 d出现腰痛、少尿等症状。因此在使用莲必治注射液时，应及时监测患者的肾功能状况，观察患者的泌尿系统情况，发现腰痛、少尿、无尿等症状，立即停药并进行相应处理。

43 ADR累及器官和临床表现 4种穿心莲内酯注射剂的ADR涉及人体多个组织器官，临床表现呈多样性，主要为皮肤及其附件损害、全身性损害、消化系统损害、呼吸系统损害等，且发生频率具有明显差异。穿琥宁、炎琥宁、喜炎平注射液易发生皮肤及其附件的损害，构成比分别为3118%，5165%，5275%，临床表现为皮疹、瘙痒、水肿、面部潮红、肢体硬结、多汗等，为速发型变态反应。其次为全身性损害，临床表现高热、寒战、过敏性休克、无力等，其中过敏性休克危害最大，抢救不及时易导致生命危险，已报道的10例死亡患者均为严重的过敏性休克所致。此外，消化系统、呼吸系统和神经系统损害也较为突出，主要表现为腹泻、恶心、呕吐、呼吸困难、气促、头晕、头痛等。对人体泌尿系统、血液系统、听觉及前庭、用药部位的损害也见部分病例报道。

莲必治注射液易发生泌尿系统损害（4338%），可能因为莲必治在肾脏的分布浓度较高，容易蓄积对肾脏造成损害[15]，临床表现为肾功能衰竭、少尿或无尿等，尤其是急性肾功能衰竭，会对患者的肾脏造成可逆性或不可逆性的伤害，因此使用时应格外注意。其次，皮肤及其附件损害和消化系统损害也较为常见。

44 联合用药情况 4种穿心莲内酯类注射液的适应症主要为上呼吸道感染、支气管炎、肺炎、胃肠炎等，其与青霉素类、头孢类等抗菌药联合应用在一定程度上能取得较好的治疗效果，临床上常见以两联、三联用药，也有四联和多联用药，使出现ADR的风险增加，主要联合用药药品种类为抗生素类（青霉素类、头孢类、氨基糖苷类、大环内酯类、喹诺酮类），糖皮质激素和抗菌消炎中药注射剂等。

中西药及多种药物联合使用时，会因药物间的相互作用而使不良反应的发生率增加。一方面，4种穿心莲内酯中药注射液成分复杂，联合用药可能会因药物性状，pH改变等导致药物稳定性降低而引起不良反应，如穿琥宁注射液与庆大霉素、丁胺卡那霉素、环丙沙星、氧氟沙星等联合配伍时会产生沉淀[16]。纪敏芳等[17]也发现炎琥宁与大环内酯类或氨基糖苷类合用会出现乳白色浑浊，甚至堵塞针头。这些沉淀如果没及时发现，而进入人体，可能会造成血管堵塞、发炎、过敏等更加严重的不良反应[18]。另一方面，青霉素、氨基糖苷类、大环内酯类等抗生素本身也易引起轻微或严重的不良反应，联合使用时也会增加不良反应的发生率。此外，莲必治有导致急性肾功能损害的风险，在联合用药时应避免与其他具有肾毒性的药物联合使用。金小福等[19]发现莲必治与氨基糖苷类抗生素联用时更易导致急性肾衰竭，与其他抗菌药物如克林霉素、阿奇霉素、庆大霉素等合用也会增加肾功能损害的发生率。

因此，4种穿心莲内酯注射液与其他药物联合使用时应密切关注，在临床使用经验、药品使用说明书和文献安全性依据的指导下用药。联合用药时应尽量避免2种或多种药物同时使用，最好有一定的时间间隔，以降低ADR的发生率。

45 ADR发生的可能机制 首先，导致ADR发生的因素可能为药物本身。穿心莲内酯注射液是由中药穿心莲提取的穿心莲总内酯中成分经过衍生化制成的中药注射液，因其成分复杂和生产工艺繁琐，能引发不良反应的物质较多，除药物本身具有致敏原作用外[2021]，提纯、生产运输及储存过程不可避免的引入一些生物大分子如蛋白质、多肽等[22]，制剂中的各种辅料以及药物本身性质不稳定发生变化而形成的杂质均有可能引发不良反应[23]。注射液含有多种蛋白成分是产生变态反应的基础，未除尽的半抗原与血浆蛋白结合形成抗原抗体复合物可激活过敏反应进程，释放炎症介质，引起血管和周围组织的损伤，导致严重过敏反应，甚至死亡[24]。

其次，用药过程中各种不合理操作也可能导致ADR的发生。超剂量使用，未按适应症给药，溶媒选用不当，药物配伍不当，滴注速度过快等均可导致不良反应的发生。例如与其他药品配伍或溶媒选用不当，会使不溶性微粒显著增加，增加患ADR的风险[25]。

另外，个体的特异质与ADR的发生也密切相关。不同年龄、性别、生理和健康状况的个体对药物的吸收、分布、代谢、排泄不同，尤其是特殊人群（新生儿、婴幼儿、孕妇、老年人等）及有过敏史、肝肾疾病的患者在适应症和正常剂量范围内尚可发生不良反应[26]，故对4种注射液有不良反应史的患者应谨慎使用。

46 本研究的局限性 本研究从三大期刊数据库中检索已发表的个案报道、病例观察报告、回顾性住院病例研究等，虽然经过认真的排查、定义和审定，但相当一部分的ADR报道的准确性无法判断。报道中很多重要的信息缺失，如药物的使用量、滴速、患者的个人与家族过敏史等，不利于分析ADR的原因。本研究虽然是对既往ADR发生特点和规律的总结，但仅基于已发表的文献报道，不能代表4种穿心莲内酯注射液ADR发生的全貌。

5 建议

51 说明书与药品生产的建议 建议药品生产企业进一步完善注射剂使用说明书。穿琥宁、炎琥宁、喜炎平、莲必治注射液使用说明书很多信息不详，特别是儿童用药剂量，在目前儿童患不良反应发生几率逐渐增加的情况下，确定合适的儿童给药剂量尤为重要。此外，在过敏反应、配伍禁忌等方面也应增加相应提示，控制药品风险。同时，开展风险评估研究，改进制备工艺，提高制剂纯度，减少或避免ADR发生的潜在因素[20]。

52 临床用药的建议 通过对3 479例4种穿心莲内酯注射液不良反应统计分析发现，穿琥宁、炎琥宁、喜炎平及莲必治在临床上的使用规范性有待加强。对于长期用药患者，应定期进行血象及肝、肾功能的检查，以便及时发现ADR的发生。儿童用药应注意用量，严格按照年龄、体表面积或体重等折算以确定用量，切不可盲目按成人用法用量来用药。详细了解患者的基本情况，对儿童、高龄患者及有药物过敏史的患者，做好预防变态反应的工作，建议过敏体质或有药物过敏史的患者慎用此类注射剂。

用药时应认真阅读药品使用说明书，按照说明书的用法用量给药，并注意有无超适应症使用情况，合理选择溶媒及滴注速度，一般滴注速度控制在40～60滴/min为宜[21]。避免与其他药物配伍，如必须配伍使用应谨慎选择与其配伍的药物，一般采用“序贯联合用药”的方式[8]，以减小发生配伍禁忌的可能[27]，保证用药安全。对某些不稳定的药物如炎琥宁最好做到现配现用[28]。用药过程及用药后一段时间密切观察患者的反应，特别是用药1 h以内，但也要注意迟发型过敏反应的发生。对ADR做到及时发现、及时停药、及时治疗。

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