合理应用他汀类药物,促进血脂异常达标

[摘要] 他汀类药物是当前防治高胆固醇血症和动脉粥样硬化性疾病非常重要的药物，其安全性也得到了充分的肯定，他汀治疗已成为冠心病防治不可缺少的一个方面。但目前这些作用尚未得到充分的发挥，血脂异常达标率低，许多高危患者并未接受这些药物的治疗。因此，要在临床上积极推广和合理使用他汀类药物。

[关键词] 他汀类药物；高胆固醇血症；冠心病

[中图分类号] R969.3 [文献标识码]C[文章编号]1673-7211（2009）01（b）-158-02

他汀类药物为3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，具有竞争性抑制细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性，继而上调细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体，加速血浆LDL分解代谢的作用，此外，还可抑制极低密度脂蛋白（VLDL）的合成。因此，他汀类药物能显著降低血浆胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和apo B，也可降低三酰甘油（TG）水平和轻度升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。此外，他汀类还可能具有抗感染、保护血管内皮功能等作用。他汀类药物是当前防治高胆固醇血症和动脉粥样硬化性疾病非常重要的药物。

1 他汀类药物及其临床应用

目前国内外常用的他汀类药物有6种。在相同剂量下其调脂强度依次为瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）、阿托伐他汀（Atorvastatin）、辛伐他汀(Simvastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、普伐他汀(Pravastatin)和氟伐他汀（Fluvastatin）。

1.1 洛伐他汀

由土曲霉菌培养液提取，是世界上最先上市的HMG-CoA还原酶抑制剂。口服吸收率仅为30%，2~4 h血药浓度到达峰值，血浆蛋白结合率约为95%，开始剂量为20 mg/d，最大剂量为80 mg/d。中药制剂血脂康胶囊，含有多种天然他汀成分，常规剂量与他汀类药物作用相似。

1.2 辛伐他汀

为洛伐他汀的甲基化衍生物。口服吸收良好，1~2 h血药浓度到达峰值，肝内广泛首过代谢，蛋白结合率高达95%，半衰期为3 h。辛伐他汀是临床上应用最广泛的调脂药物。常用量为10~20 mg/d。研究[1]表明，辛伐他汀40 mg/d降低TC、LDL-C、TG的幅度明显优于20 mg/d，达标率明显提高，且均有良好的安全性。对糖尿病、心肌梗死和脑卒中等高危患者的起始剂量可调整为40 mg/d。

1.3 普伐他汀

为半合成品，是不经肝脏CYP450酶代谢的亲水性他汀药物，对肝脏的毒性小，具有更好的安全性。普伐他汀降低胆固醇的作用较明显，但降TG作用较弱。临床上常与其他调脂药联用增加疗效。常用量为10~20 mg/d。

1.4 氟伐他汀

为人工合成的亲水性他汀类药物，口服吸收迅速且完全（98％），生物利用度为24%，血浆蛋白结合率高，氟伐他汀半衰期短。与普伐他汀类似，氟伐他汀无需代谢转化就具有药理活性，几乎全部经肝脏代谢，因此，其为轻、中度肾功能不全患者的首选调脂药。氟伐他汀亲水性强，不良反应及肌病发生率远较其他他汀类药物小。常用量20~40 mg/d。国内研究表明，氟伐他汀（来适可）40~80 mg/d能使LDL-C降低31%~43%，可以满足大多数冠心病患者调脂达标的要求。

1.5 阿托伐他汀

为新型长效他汀，口服后被迅速吸收，1~2 h达到血药浓度峰值，绝对生物利用度为12%，血浆蛋白结合率98%，阿托伐他汀活性代谢产物的作用占总抑制作用的70%，故其半衰期长（20~30 h）。近年来广泛用于临床调脂，多数人用药10 mg/d即可得到较满意的疗效，最大用量可为80 mg/d。除调脂作用外，还具有广泛的非调脂用途。阿托伐他汀是唯一被证明在减少心血管事件方面优于血管重建术的调脂药物[2]。

1.6 瑞舒伐他汀

为新型高效HMG-CoA还原酶抑制剂，调脂作用为目前上市药品中最强。口服后3~5 h达峰值，绝对生物利用度约为20%，在肝脏代谢10%，主要被CYP450 2C9酶代谢为有活性的N-去甲基产物。FDA批准剂量为5~40 mg/d,常用剂量为10 mg/d。瑞舒伐他汀为临床治疗高胆固醇血症、混合性脂代谢异常和高三酰甘油症开辟了新途径[3]。

2 他汀类药物强化降脂的利与弊

目前，大多数学者认为，对于极高危患者应积极强化降脂，将LDL-C降致70 mg/dl以下[4]，其收益大于风险。临床试验证明，他汀类药物强化降脂能够缩小或部分逆转冠状动脉粥样硬化的形成，对于急性冠脉综合征（ACS）患者，强化治疗在减少重大心血管事件方面优于常规治疗。对单纯新发的脑卒中能够显著减少卒中复发事件，在脑卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）事件之后应立即启用阿托伐他汀80 mg/d治疗[5]。他汀类药物随剂量增大，降脂作用增强，但并非呈线性关系。他汀类药剂量加倍，LDL-C的降幅只能增加6%，而不良反应明显增多，使强化降脂治疗在临床实践中受到限制。

3 调脂药物联合应用

为了提高调脂疗效，降低不良反应，常用亲水性他汀和其他调脂药联用。他汀类药物与贝特类药物联合用于混合型高脂血症，尤其适用于糖尿病和代谢综合征时伴有的血脂异常。如普伐他汀与非诺贝特联用具有协同作用，能有效地降低LDL-C和TG，更大幅度地升高HDL-C[6,7]。另有研究表明，氟伐他汀与贝特联用可全面改善血脂谱，且未引起包括肌痛、肌炎、转氨酶升高等不良反应的增加；还有试验表明，小剂量阿托伐他汀与非诺贝特合用能有效地治疗混合型高脂血症和避免不良反应。由于他汀与贝特类都有潜在的肝功能损害和发生肌病的危险，当他汀和贝特合用时，应高度重视联合用药的安全性。在常规他汀治疗的基础上加用小剂量烟酸，可显著升高HDL-C。但烟酸增加他汀的生物利用度，可能增加肌病的危险，有过洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀与烟酸合用时部分出现横纹肌溶解的报道。因此，联合用药要权衡利弊，在确保安全的基础上，争取进一步提高疗效。

4 他汀类药物的安全性

他汀类药物的安全性已经得到了充分的肯定[8]。大多数人对他汀类药物耐受性良好，受到人们普遍关注的是他汀类药物对肝功能及肌肉系统的影响，它是制约他汀临床应用及血脂治疗达标率低的主要原因。单纯性ALT/AST升高并非表明发生肝损害或肝功能不全，临床上有0.5%～2.0％的病例发生肝脏转氨酶如丙氨酸转移酶（ALT）和天冬氨酸转移酶（AST）升高，且呈剂量依赖性。ALT/AST升高到正常值3倍以下可继续用药治疗，只有ALT/AST升高到正常值3倍以上才需停药。

他汀类可引起肌病，包括肌痛、肌炎和横纹肌溶解。标准剂量的他汀类药物治疗很少发生肌炎。大多数血清肌酸激酶（CK）升高属于良性，具有重要临床意义的CK增加罕见。临床上CK增加但不伴随肌无力等其他肌损害证据，并不能说明他汀类药物引起了肌损害。当患者出现肌痛、肌无力等不能耐受的肌肉症状时应立即停药。肌毒性随着他汀类药的剂量增加而增高，亲水性他汀肌毒性小于亲脂性他汀。联合用药是他汀类相关性肌损害的一个重要原因。当他汀类药与其他药物合用时，包括环孢霉素、贝特类、烟酸类、大环内酯类抗生素、吡咯类抗真菌药、地高辛、华法林、地尔硫唑及维拉帕米等，肌炎的发生率增加。因这些药物与他汀类药物对细胞色素P450 3A4发生竞争性抑制，使他汀类药物的血药浓度升高，诱发肌病。下列因素可增加肌病和横纹肌溶解的危险性：70岁以上的老年人，肾功能损害（肌酐清除率

5 结论

我国高脂血症患者绝大多数属于LDL-C轻度增高，较小剂量的他汀就能使LDL-C达标，而且较小量的他汀长期使用的安全性得到了充分的肯定[9,10]。因此，要积极推广使用他汀类药物调脂。对于混合型高脂血症，尤其是糖尿病和代谢综合征时伴有的血脂异常，可采取调脂药联合使用。对于高危患者应积极强化降脂，但强化降脂和联合调脂都可能存在一定的危险，需要谨慎行事和严密监测，防范不良反应的发生。合理应用他汀药物，促进血脂异常达标，让更多血脂异常患者受益。

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（收稿日期：2008-04-22）