CIK细胞联合化疗治疗晚期消化道恶性肿瘤临床观察

摘要：在我国消化道肿瘤发病率高，晚期患者治疗的疗效差，生存期短，cik细胞治疗为新型的抗肿瘤生物疗法，具有抗瘤谱广、适应症多、有效率高及副作用小等优点，其联合化疗治疗晚期消化道肿瘤，可以提高治疗疗效，改善患者生活治疗，临床应用前景广阔。

关键词：CIK细胞 化疗 晚期消化道肿瘤

【中图分类号】R4 【文献标识码】B 【文章编号】1671-8801（2013）06-0131-01

消化道恶性肿瘤是我国常见的恶性肿瘤之一，其中以食管癌、胃癌、结直肠癌发病率较高，尤其是晚期消化道肿瘤，越来越严重威胁到人类的健康。化疗当前仍为晚期消化道肿瘤的主要治疗手段，但其疗效有限，尤其是二线以后的化疗，有效率进一步降低，且毒副反应大，目前仍为临床面临的主要问题。以细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer，CIK）为代表的过继免疫治疗为近年来兴起的一种新型抗肿瘤治疗技术，其凭借着抗瘤谱广、适应症多、有效率高及副作用小等优点，目前被认为是新一代抗肿瘤过继细胞免疫治疗的首选方案[1]，已在临床获得越来越广泛的应用。

我科自2010年01月至2013年2月采用化疗联合CIK细胞共治疗了晚期消化道肿瘤23例，与同期仅接受化疗的晚期消化道肿瘤患者24例进行比较，现将结果总结报道如下：

1 资料与方法

临床资料。所有纳入患者均为经病理学确诊，分期为III-IV期，均有化疗及CIK细胞治疗指征，并除外合并有肾、肝、心和造血系统疾病，除外哺乳期、怀孕妇女及实验药物过敏患者和精神病患者。治疗组为接受化疗联合CIK细胞治疗的晚期消化道肿瘤患者，共23例，其中男性13例，女性10例，年龄为41-84岁，中位年龄为66岁，初治者6例，复治者17例。食管癌1例，胃癌1例，结直肠癌20例，其他2例。对照组共24例，其中男性18例，女性6例，年龄为26-78例，中位年龄为62岁，初治者6例，复治者18例，食管癌1例，胃癌6例，结直肠癌16例。两组患者的基线资料差异不明显，无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2 方法

2.1 治疗方案。两组患者均按NCCN指南推荐方案进行2-6周期化疗，化疗方案包括：XELOX，mFOLFOX6，XELIRI，FOLFIRI，TP、DCF等。其中治疗组患者在每周期化疗结束3天后给予静脉输注异体血CIK细胞，连续3天，每天细胞数目为3*109个，输注CIK细胞前均常规给予苯海拉明针肌肉注射预防过敏反应。对照组则采用单纯化疗，化疗后不给于CIK细胞治疗。

2.2 CIK细胞制备方法。将采集到的婴儿脐带血用Ficoll密度梯度法收集单个核细胞，用生理盐水洗涤2次后，重新悬浮于无血清淋巴细胞培养液并接种于培养皿中，置于37℃ 5%CO2孵育箱中，3～4h后将未贴壁细胞吸出。用无血清淋巴细胞培养液调整细胞密度为2×106/ml并接种于培养瓶中，加入γ干扰素1000U/ml，计为第0天，置37℃5%CO2孵育箱中培养24h后加入IL-1 1000U/ml、IL-2 1000U/ml、抗人CD3单克隆抗体50μg/ml。之后，根据细胞生长情况，每天补加IL-2及无血清培养液，培养约14～16天细胞成熟。经细胞数量、细胞活率、流式检测、无菌检测及内毒素检测均合格后，应用于临床。

2.3 治疗评价。疗效评价根据RECIST1.1疗效评价标准，分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定（SD）和进展（PD）四级。肿瘤缓解率以CR+PR病例占全部病例的百分比计算。毒副反应评价[2]根据WHO（抗肿瘤药物毒副反应的分度标准执行。生活质量根据ECOG提出的Karnofsky（KPS）评分标准进行评估，其中治疗后KPS评分提高10分或10分以上为改善，下降10分或10分上为恶化，提高或下降不足10分为稳定。

2.4 统计学方法。采用Epidata3.0录入数据，采用Stata10.0软件进行统计分析处理。计量资料应用均数±标准差描述，采用t检验比较；计数资料采用百分比描述采用卡方检验比较。P

3 结果

3.1 近期疗效。治疗组和对照组的肿瘤缓解率分别为31.82%和4.17%，治疗组显著高于对照组。（Pr=0.013）。详见表1：

3.2 生活质量。对比两组KPS评分未恶化病例占总数的百分比，治疗组高于对照组，但差异无统计学意义（P=0.057），详见表2。

3.3 副反应。

3.3.1 手足麻木发生率比较，治疗组低于对照组，差异有统计学意义（P=0.025），详见表3。

3.3.2 治疗中除手足麻木意外，恶心呕吐、腹泻及骨髓抑制亦是较常见副反应，其中3～4度恶心呕吐治疗组1例（4.35%），对照组2例（8.33%）；治疗组有1例3度骨髓抑制，其余无3度以上的骨髓抑制及腹泻发生。此外，治疗组尚有1例患者在治疗过程中出现寒战、发热，1例患者出现皮肤瘙痒，均为一过性。

4 讨论

细胞因子诱导的杀伤细胞是抗CD3单克隆抗体，重组人白细胞介素2和干扰素-γ共刺激产生的细胞毒细胞，是一种CD3 CD56 双阳性的免疫细胞，兼有T细胞强大的抗肿瘤活性和NK细胞的主要组织相关性复合物非限制性杀瘤的特点，是极具临床应用前景的过继免疫治疗的效应细胞[3]。它不仅可以单独应用以直接杀伤肿瘤细胞，通过调节、增强机体免疫功能，最大程度地恢复细胞正常的生长调节，从而清除亚临床病灶及残留的肿瘤细胞，同时在晚期消化道肿瘤的治疗中还可以联合化疗，以提高化疗的有效率，减轻化疗的毒副作用，提高患者的生活质量。

本研究通过对我院3年多以来采用CIK联合化疗与单纯化疗治疗的晚期消化道肿瘤病例分析，进一步明确了CIK细胞治疗的作用。在晚期消化道肿瘤治疗中，应用标准方案化疗联合CIK细胞治疗，可提高肿瘤缓解率。同时，在预防化疗所致周围神经毒性而产生的手足麻木方面，CIK细胞治疗也起到了一定的积极作用。王志伟[4]等已有CIK联合化疗治疗晚期恶性肿瘤的相关报道，在改善近期疗效及提高生活质量方面，均取得了较好的疗效。然而本研究中两组患者KPS变化的差异尚未达到统计学意义，但单纯从数据上，已经显示出了CIK联合化疗相比单纯化，患者的生活质量有改善的趋势，这也与莫晨[5]等报道的结果相一致，如增大观察的样本数量，有望得出更有价值的观察数据和结论。因此，有进一步深入研究及应用推广的价值。

参考文献

[1] Robnson E，Segal R，Stumnger L，et a1.Lymphocyte subpopul-latione in patientswithmultiple primarytumor[J].Cancer，1999，85（9）：2073―2076

[2] 周际昌，主编.实用肿瘤内科学[M].第2版.北京：人民卫生出版社，2003：48，28―30

[3] Introna M，Borleri G，Conti E.et a1.Repeated infusions of donor derived cytokine-induced killer cells in patients relapsing after allogeneic stem cell transplantation：a phase I study.Haematologica，2007，92（7）：952-959

[4] 王志伟，关红梅.CIK细胞过继免疫治疗晚期恶性肿瘤的临床研究[J].中国临床新医学，2009，2（9）：921―922

[5] 莫晨，黄燕苹，等.DCIK细胞联合化疗治疗晚期消化道肿瘤的临床疗效[J].现代肿瘤医学，2011，19（3）：479―482