DC―CIK联合化疗治疗晚期肺癌的研究进展

肺癌死亡率占我国恶性肿瘤首位，目前临床上肺癌就诊时70%-80%均为晚期患者，对这部分患者，既往主要采取化放疗等综合治疗，但5年生存率仍然无明显提高。肿瘤的生物治疗是继手术、放化疗之后的另一种治疗方法，主要分为：过继性T细胞治疗、肿瘤细胞疫苗和造血干细胞移植。

1、dc-cik

过继性T细胞免疫治疗是通过体外培养的方法来扩增、活化抗肿瘤T淋巴细胞，再回输体内杀伤肿瘤的治疗方法。新一代过继性T细胞免疫治疗方法，即细胞因子诱导的同源杀伤细胞（cytokine-induced killer，CIK）是经过选用细胞因子和培养条件优化后的，数十倍扩增活化的肿瘤特异性T淋巴细胞，能有效攻击肿瘤。由于从外周血单个核细胞大量制备树突状细胞 （dendritic cells，DC）方法的建立，最近过继性T细胞免疫治疗发展非常迅速。DC是免疫建立的中心环节，通过获得大量体外活化的DC回输后建立强烈的抗肿瘤免疫反应。结合CIK细胞的共培养诱生的细胞群（DC-CIK），对肿瘤细胞杀伤的靶向性增强，且DC可以解除调节性T细胞对CIK的抑制效用，使DC-CIK细胞的增殖以及杀伤活性明显增强[1]。DC和CIK是肿瘤免疫治疗的两个重要部分，前者识别抗原、激活获得性免疫系统，后者通过发挥自身细胞毒性和分泌细胞因子杀伤肿瘤细胞，二者联合确保了一个高效和谐的免疫体系。

2、DC-CIK的抗肿瘤作用

将外周血来源的CIK和同源的DC共同培养一段时间后发现DC和CIK的增殖能力明显增强，共培养24 h后，DC的IL-l2分泌量为单独培养时的6.93倍，共培养14d后，CIK的增殖倍数比共培养7d的高2倍左右。CIK能使小鼠肝脏中DC增殖3-4倍[2]。DC和CIK共同培养能促使DC成熟，高表达共刺激因子和抗原递呈分子，更有效的向T淋巴细胞递呈抗原，提供T细胞激活所需的第二信号。DC与CIK共培养既激活了抗原负载DC介导的MHC限制性细胞毒性作用，又发挥了CIK的非MHC限制性细胞毒作用，增加了对肿瘤细胞的杀伤作用，为肿瘤免疫治疗提供更多的效应细胞，对肿瘤临床治疗有重要意义。DC细胞经肿瘤抗原冲击后，标志DC成熟的表面分子CD40、CD80、CD86和人类白细胞抗原DR表达明显升高，且DC-CIK细胞对肺癌细胞A549和肺腺癌原代细胞的杀伤活性显著高于CIK细胞[3]。

3、DC-CIK联合化疗在非小细胞肺癌中的应用

经过DC刺激的CIK细胞增殖能力更强且凋亡细胞减少，效应细胞CD3、CD56细胞的比率也较单纯CIK细胞更高，具有更强的肿瘤细胞杀伤能力，在应用于肺癌患者的联合化疗治疗中，患者的生存率显著提高，且这种作用对于肺腺癌和肺鳞癌没有显著性差异。李丹等[4]研究表明CIK可增强顺铂对肺腺癌A549细胞系的杀伤作用。利用人肺腺癌细胞株A549接种裸鼠的研究发现，DC-CIK和化疗联合治疗的效果明显好于单独化疗组。对肺癌患者来说，DC-CIK联合化疗可产生协同的抗肿瘤效应。

杨莉莉等[5]将晚期NSCLC患者分为DC-CIK联合化疗组和单纯化疗组进行研究，结果DC-CIK联合化疗组患者预期1、2、3 年生存率分别为59.6%、29.6%、21.8%。2组比较1年生存率分别为57.2%和37.3%，2年生存率分别为27.0%和10.1% （P<0.05）。证实了DC-CIK联合化疗能够延长晚期NSCLC患者的生存期，提高患者的生存率和生活质量。Li等[6]对I-IIIa期 NSCLC术后患者进行分组研究，DC-CIK联合化疗组和单独化疗组，研究表明DC-CIK增加了抗肿瘤因子如IFN-γ， MIG， TNF-α和TNF-β的产生，2年生存率DC-CIK和化疗联合组优于单独化疗组（94.7±3.6% vs 78.8±7.0%， P<0.05）。对于手术后的肺癌患者，CIK 细胞免疫治疗能够提高手术后肺癌患者的无进展生存期和总生存率，高质量的CIK 细胞能明显延长患者出现转移复发的时间和生存时间，为肺癌患者提供了一种安全有效的术后辅助治疗手段。

4、DC-CIK联合化疗对肺癌患者免疫功能的影响

赵利红等[7]研究了DC-CIK联合化疗对老年NSCLC患者的免疫功能、临床疗效、生活质量和毒副作用的影响。与治疗前比较：联合治疗组CD4 升高（P=0.00），CD8 无明显变化（P=0.93），CD4/CD8 升高（P<0.05），自然杀伤细胞（NK细胞）升高（P<0.05）;单纯化疗组CIM 明显降低（P<0.05），CD8 变化不明显，CD4 /CD8 降低（P<0.05），NK细胞降低（P<0.05）。与单纯化疗组相比，联合治疗组的疾病控制率明显高于单纯化疗组（80.1%vs52.8%，P<0.05），体力下降、食欲降低发生率明显降低（P<0.05），化疗副作用（骨髓抑制、恶心呕吐、外周神经毒性）发生率明显降低（P<0.05）。与单纯化疗相比，DC-CIK细胞联合化疗治疗更安全、有效，能提高老年晚期NSCLC患者生活质量和临床缓解率。由于化疗具有较大的毒副作用，化疗联合DC-CIK治疗可以显著降低化疗所引起的骨髓抑制、恶心及外周神经毒性等症状，提高患者对化疗的耐受性，能够显著改善患者的生活质量[8]。

DC-CIK细胞选择性地杀伤肿瘤细胞，对未转化的细胞，凝集素诱导的淋巴母细胞以及正常细胞没有毒性，具有更为广谱的杀伤肿瘤作用。DC-CIK细胞增殖能力强，在短期培养后即可达到临床所需要的抗肿瘤效应细胞的数量，且能持久地保持抗肿瘤的活性。目前，国际上应用DC-CIK细胞治疗肿瘤安全有效，没有通常化疗后明显的毒副反应和风险，相信随着对DC-CIK基础研究的不断深入，以DC-CIK为基础的细胞免疫治疗将成为继手术、化疗、放疗之后的又一有效武器。 参考文献

[1] Yang L， Liu FQ， Wang JW， et al. [Anti-leukemia activity of T cells impacted by dendritic cells added with sodium selenite]. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2008. 16（4）： 892-7.

[2] Jomantaite I， Dikopoulos N， Kroger A， et al. Hepatic dendritic cell subsets in the mouse. Eur J Immunol. 2004. 34（2）： 355-65.

[3] 李可，吕章春，陈海祥，等.抗原致敏树突状细胞诱导CIK对肺癌细胞杀伤作用的研究.肿瘤学杂志，2011，17（10）：762-765.

[4] 李丹，李种，张克新，等.CIK增强顺铂对肺腺癌细胞系A549的杀伤作用.临床检验杂志，2013，31（12）： 917-918.

[5] 杨莉莉， 曹水， 李慧，等. DC+CIK联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效评价. 中国肿瘤临床，2009. 36（17）： 969-971，979.

[6] Li H， Wang C， Yu J， et al. Dendritic cell-activated cytokine-induced killer cells enhance the anti-tumor effect of chemotherapy on non-small cell lung cancer in patients after surgery. Cytotherapy. 2009. 11（8）： 1076-83.

[7] 赵利红，汪海岩，赵晶，等.DC-CIK细胞联合化疗治疗老年晚期非小细胞肺癌临床分析.徐州医学院学报，2013，33（12）：880-883.

[8] 陈英杰，刘 恒，陈 强，等.化疗联合DC和CIK方案治疗非小细胞肺癌的临床疗效观察.现代生物医学进展，2014，14（2）：323-325.

嘉兴市科技局科技计划项目 项目编号： 2012AY1078-5

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