低分子肝素治疗早发型重度子痫前期的临床资料回顾

【摘要】 目的 应用低分子肝素治疗早发型重度子痫前期， 探索其治疗的有效性。方法 选取2012年8月～2013年8月在河南省人民医院产科住院的早发型重度子痫前期患者60例， 随机分为治疗组与对照组各30例。对照组给予硫酸镁针、心痛定片常规解痉、降压治疗， 观察组在此基础上加用低分子肝素钙针 （商品名：速碧林）， 脐周皮下注射， 4100 U/d， 连续7 d， 隔周重复疗程。比较应用低分子肝素治疗前后的凝血酶原时间（prothrombin time， PT）、凝血酶时间（thrombin time， TT）、D-二聚体， 用彩超多普勒测量胎儿的脐动脉、大脑中动脉的S/D值， 并记录分娩结局。结果 治疗组治疗前后脐动脉S/D、大脑中动脉S/D、TT、D-二聚体的指标变化差异有统计学意义（P

【关键词】 早发型重度子痫前期；低分子肝素；病理性高凝状态

早发型重度子痫前期是指发生于妊娠34周之前的重度子痫前期， 它是因高凝状态、纤维蛋白沉积、血栓相关的内皮细胞损伤和组织缺血而导致的多系统功能紊乱。有胎盘组织病理研究表明：血管内血栓是先兆子痫的病因之一。抗凝治疗可以对抗血液高凝， 改善微循环， 保护胎盘及全身各重要器官的血液灌注， 日益受到临床医务工作者的关注[1]。低分子肝素针（low molecular weight heparin， LMWH）在2008年美国胸科医师协会（ACCP8）制定的溶栓与抗栓指南[2]建议中推荐级别增强， 指出可用于妊娠期高血压疾病、胎盘功能低下、胎儿生长受限等， 同时还可用于产科弥漫性血管内凝血抢救等[3]。本研究应用低分子肝素治疗早发型重度子痫前期， 探索其治疗的有效性。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取2012年8月～2013年8月在河南省人民医院产科住院的早发型重度子痫前期患者60例， 随机分为治疗组与对照组各30例， 两组患者年龄、孕龄、孕产次差异均无统计学意义， 排除严重心、肝、肾疾病及出血性疾病， 近期无抗凝药物使用史、肝素过敏史及其他妊娠合并症及并发症。以发病时孕周

1. 2 实验方法 对照组给予硫酸镁针、心痛定片常规解痉、降压治疗， 观察组在此基础上加用低分子肝素钙针 （商品名：速碧林）， 脐周皮下注射， 4100 U/d， 连续7 d， 隔周重复疗程， 拟终止妊娠前24 h停药， 比较应用低分子肝素治疗前后的凝血酶原时间（prothrombin time， PT）、凝血酶时间（thrombin time， TT）、D-二聚体， 用彩超多普勒测量胎儿的脐动脉、大脑中动脉的S/D值， 并记录分娩结局。

1. 3 仪器及检测方法

1. 3. 1 凝血仪器为德国AMELUNG AMAX 200 plus 型全自动血凝分析仪， 试剂及质控品均为原装配套， 每日质控结果均在质控范围内。超声仪器采用GE E8三维超声多普勒仪。

1. 3. 2 检测方法

1. 3. 2. 1 凝血 空腹采取受检者肘前静脉血1.8 ml注入一次性专用血凝管枸橼酸钠溶液1：9抗凝， 充分混匀后离心， 分离出血浆（血浆无黄疸、溶血及脂血）， 在

1. 3. 2. 2 超声 受检孕妇取仰卧位， 超声查找脐带走行分布情况， 在脐带入胎儿腹部处作为血流取样部位， 声速与血流夹角

1. 4 统计学方法 应用SPSS 19.0统计分析软件， 计量资料用（ x-±s）表示， 计数资料采用t检验， P

1. 5 终止妊娠的指征及方式

1. 5. 1 终止妊娠的指征 ①孕周在37周以上；②子痫前期经治疗无好转：血压不能控制， 蛋白尿进行性增加， 器官功能障碍， 胎盘功能障碍， 胎儿宫内发育迟缓等；③子痫控制2 h后；④胎盘早剥。

1. 5. 2 终止妊娠方式 胎死宫内且无胎盘早剥的患者选择阴道分娩；其余患者选择剖宫产终止妊娠。

2 结果

2. 1 观察组治疗前后指标变化 观察组治疗前脐动脉S/D为（3.56±0.38）， 大脑中动脉S/D为（3.25±0.34）， TT（10.95±1.12）s， PT（11.67±1.31）s， D-二聚体（0.79±0.11）μg/L；应用解痉、降压及LMWH治疗后脐动脉S/D为（2.95±0.24）， 大脑中动脉S/D为（4.37±0.21）， TT（13.51±2.12）s， PT（12.54±1.12）s， D-二聚体（0.33±0.06）μg/L， 见表1。治疗前后脐动脉S/D、大脑中动脉S/D、TT、D-二聚体的指标变化差异有统计学意义（P

2. 2 观察组与对照组治疗后指标对比 观察组治疗后脐动脉S/D为（2.95±0.24）， 大脑中动脉S/D为（4.37±0.21）， TT （13.51±2.12）s， PT（12.54±1.12）s， D-二聚体（0.33±0.06）μg/L； 对照组治疗后脐动脉S/D为（3.52±0.34）， 大脑中动脉S/D为（3.18±0.23）， TT（11.01±1.11）s， PT（10.34±1.32）s， D-二聚体（0.86±0.23）μg/L， 见表2。两组脐动脉S/D、大脑中动脉S/D、D-二聚体的指标变化差异有统计学意义（P

2. 3 分娩情况 对照组胎死宫内3例（3/30， 10%）， 行引产阴道分娩， 其余行剖宫产分娩， 平均分娩孕周（32.62±3.22）周， Apgar评分

3 讨论

妊娠期随着血压升高， 血管内皮细胞受损加重， 大量表达的组织因子（tissue factor， TF）激活外源性凝血途径， 而其下方暴露的胶原与凝血因子Ⅻ结合， 激活内源性凝血途径， 产生大量的凝血酶， 使机体处于高凝状态， 形成的血栓会导致胎盘梗死、胎盘早剥和胎盘缺血缺氧胎儿发育迟缓[5]。凝血因子Ⅻa和Ⅻf还可相继激活纤溶、激肽和补体系统， 从而进一步发展为DIC。有学者认为， 妊娠高血压疾病本身就是一种慢性DIC的过程[6]。

观察组治疗前血浆D-二聚体为（0.79±0.11）μg/L， 提示患者血液高凝状态及纤溶亢进状态严重， 治疗后D-二聚体为（0.33±0.06）μg/L， 指标变化差异有统计学意义， 提示孕妇的病理性高凝状态得到纠正， 降低了DIC、HELLP综合征的发生率。

脐带是孕妇与胎儿进行营养物质供应、气体交换和代谢废物排出的通道， 随着妊娠的发展， 血管数量增多， 面积增加， 胎盘血流阻力下降， 脐动脉多普勒频谱示S/D值逐渐降低， 在晚孕期S/D3， 胎盘血流灌注减少， 影响胎儿生长。应用低分子肝素针治疗后观察组的脐动脉S/D值降至3以下， 与对照组的差异有统计学意义（P

大脑中动脉是大脑半球血供最丰富的血管， 提供大脑半球 80%的血液供应， 可反映颅脑血液循环的动态变化。正常妊娠胎儿大脑中动脉血流各测值均随妊周增加而呈下降趋势。有报道[7]认为当胎儿大脑中动脉血流S/D

低分子肝素可以选择性灭活凝血因子Ⅻa的活性， 而对凝血酶及其他凝血因子影响较小， 结合抗凝血酶（antithrombin， AT）， 使抑制凝血酶的作用增加1000～2000倍， 对血小板的影响比肝素小， 既保持了肝素的抗凝作用， 又减少了出血的风险， 而且不会通过胎盘屏障， 不会引起胎儿畸形[9， 10]。两组产后24 h的阴道出血量差异无统计学意义， 两组Apgar评分、平均出生体重、胎儿死亡率差异有统计学意义（P

应用低分子肝素钙可明显改善母体的病理性高凝状态， 改善新生儿预后， 不增加产后出血量， 应用于治疗早发型重度子痫前期是安全有效的。

参考文献

[1] 童重新，郝淑维，邢小芬，等.低分子肝素钙治疗早发型重度子痫前期临床疗效观察.中国妇幼保健， 2011， 26（27）： 4183-4185.

[2] Bates S M， Greer I A， Pabinger I， et al. Venous Thromboembolism， Thrombophilia， Antithrombotic Therapy， and PregnancyAmerican College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. CHEST Journal， 2008， 133（6）： 844-886.

[3] 黄熙琳，苏放明.从美国抗栓指南看产科抗凝治疗新进展.中国现代医学杂志， 2010，20（18）：2799-2802.

[4] 乐杰.妇产科学.第7 版.北京：人民卫生出版社， 2008：205.

[5] 熊钰.出凝血功能改变在子痫前期发病机制中的作用.上海：复旦大学临床医学专业妇产科博士学位论文， 2008.

[6] 焦存仙.妊娠高血压综合征与弥散性血管内凝血.实用妇产科杂志， 2002，18（5）：265-266.

[7] Ennedy A. Fetal Ultrasound. Curr Probl Diagnl Radiol， 2000， 29（4）： 109-140.

[8] 田宁，于松.低分子肝素联合硫酸镁治疗早发型子痫前期疗效观察.新乡医学院学报， 2013， 30（7）：549-552.

[9] Greer IA， Nelson-Piercy C. Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy： a systematic review of safety and efficacy.Blood， 2005，106（2）： 401-407.

[10] Kupferminc M， Rimon E， Many A， et al. Low molecular weight heparin versus no treatment in women with previous severe pregnancy complications and placental findings without thrombophilia. Blood Coagulation & Fibrinolysis， 2011， 22（2）：123-126.