治疗乙型肝炎药物

【摘要】核苷与核苷酸类似物包括拉米夫定（Lamivudine，LAM）、泛昔洛韦（Famcictovir，PCV）、阿德福韦（Adefovir dipivoxil）[5]、恩替卡韦（Entecavir）和无环鸟苷（Acyclovir）、利巴韦...

中图分类号：R978.7文献标识码：E文章编号：1672-979X(2007)06-0071-02

世界卫生组织估计全世界大约有20亿乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染者，每年由于急慢性HBV感染而死亡的人数达100万[1]，2004年全球HBV慢性感染者达 4 亿[2] ，我国有1. 2亿HBV携带者。乙肝病毒感染已成为危害人类健康的重要疾病[3]。乙肝的治疗已成为世界各国共同关心的问题，近年有许多抗HBV新药用于临床。现对抗HBV药物作一介绍。

1干扰素

干扰素（IFN）是目前公认的治疗乙肝最有效的药物。IFN 5～10个百万单位，每周皮下注射3次，疗程4～6个月，可使30％～40％的患者表面抗原转阴。最近一项对15个研究结果的分析表明[4]，使用IFN组HBsAg转阴率比不使用IFN组（对照组）高6％，HBeAg转阴率高21％，HBV-DNA阴转率高20％。并且发现，大剂量IFN比小剂量有效，但副作用也增加；治疗6个月和3个月的疗效无显著差异；女性疗效比男性好；我国患者的有效率比国外低。聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）的聚乙二醇侧链可抑制蛋白酶迅速降解，起到延效作用，无需频繁注射，每周只用药1次，提高了患者用药的依从性。单用IFN 1 年后，15 %以上的患者会出现酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸（YMDD）耐药性毒株[3]。近年国内外均倾向于采用重组干扰素，激素撤除合并干扰素疗法以及IFN与其他抗病毒药物结合疗法治疗HBV感染。

2核苷与核苷酸类似物

核苷与核苷酸类似物包括拉米夫定（Lamivudine，LAM）、泛昔洛韦（Famcictovir，PCV）、阿德福韦（Adefovir dipivoxil）[5]、恩替卡韦（Entecavir）和无环鸟苷（Acyclovir）、利巴韦林（Ribavirin)、阿糖腺苷（Ara-A）和单磷酸阿糖腺苷（Ara-AMP）等抗病毒类药[6]。它们可抑制HBV-DNA逆转录酶活性，从而抑制HBV DNA复制，达到破坏病毒的作用。学者们对以LAM[7]为代表的一类药物进行了研究，亚洲的一项多中心临床试验，表明乙肝患者接受LAM治疗24个月后，HBeAg转阴率可达27％，36个月后为40％。几乎与美国同步，1998年底我国国家药品监督管理局批准LAM 用于临床。国内一项对LAM的随机对照、多中心研究表明，LAM可有效抑制乙肝患者HBV的复制，使大多数病例的丙氨酸转氨酶（ALT）恢复正常，治疗52周后HBV-DNA转阴率为71％，HBeAg的转阴率为10.4％。最近报道，已有2种新的葡萄糖苷酶抑制剂衍生物N-壬基-脱氧野尻霉素（DNJ）和N-壬基-脱氧半乳糖野尻霉素（DGJ）问世。

3联合用药

比较IFN-α和核苷酸类似物单独治疗乙肝的效果，联合用药[8]是较为现实的临床治疗方法。在近期的研究中，用干扰素（10个百万单位）每周3次，共16周，加LAM每日100 mg 24周，总有效率达29％，而单用一种药的有效率为18％～19％。与其它抗乙肝药物联用也不失为是有效方法，我国学者使用LAM联合左旋咪唑涂布剂治疗乙肝41例，12个月后HBeAg的血清学转阴率为37.9％，单用LAM组则为12.5％。还有学者用左旋咪唑涂布剂联合双嘧达莫、乙肝疫苗治疗HBV携带者6～18个月，结果HBeAg、HBV-DNA转阴率分别为54. 4％和66.2％。儿童HBV携带者的疗效更好，12例儿童接受治疗18个月， HBeAg、HBV-DNA全部阴转。另有学者认为，对HBeAg阳性的中国乙肝患者，LAM加PCV联合疗法对HBV复制的抑制作用优于单用LAM。干扰素与利巴韦林联合应用治疗HBeAg阳性乙肝患者有效。此研究中24例乙肝患者均为抗HBe、HBV-DNA阳性、ALT升高，且既往用IFN-α治疗无效者；患者每日口服利巴韦林1 000～1 200 mg（按体重计算），每周3 次肌注干扰素500万单位，12个月后结果显示，与血清病毒的基线水平相比，治疗结束和随访结束时的血清病毒水平中位数值显著下降（P＜0.05）。12个月后，24例患者中8例HBV-DNA被清除，12例（50％）ALT水平恢复正常[9]。

4焦磷酸类似物

膦甲酸钠是最常用的一种焦磷酸类似物。它是特异性DNA聚合酶的非竞争性抑制剂，属于非核苷类广谱抗病毒药。有学者用国产膦甲酸钠注射液治疗21例乙肝患者，每天4.8 g，分上下午（间隔6 h）静滴，治疗前后同步检测HBV复制指标。治疗结束后HBeAg和HBV -DNA转阴率分别为35.2％和33.3％。

5反义寡脱氧核苷酸和核酶

反义寡脱氧核苷酸是通过在HBV DNA的正反义两链之间形成杂交，从而阻断基因的表达。在最近的一项研究中，反义寡脱氧核苷酸使Pekin鸭DHBV的复制与基因表达受到长期抑制。核酶代表抑制病毒复制的另一种分子机制，它们是反义寡脱氧核苷酸催化剂，后者能在特定位点切割RNA。

6免疫调节剂

胸腺素-1可提高内源性IFN α和γ的水平和白介素-2（IL-2）受体的表达能力，增强CD3，CD4，CD8和自然杀伤细胞（NK）的增殖和活性。综合4项研究结果，183例患者治疗6个月后，36％的患者HBeAg和HBV-DNA转阴，ALT降至正常。相比之下，对照组111例患者仅19％转阴。

治疗病毒性肝炎的药物种类品种繁多[3,10]，估计国内用于治疗肝炎的药物（包括护肝、抗病毒和调节免疫功能的药物）达700余种，保护肝功能，阻止肝细胞进一步坏死的治疗药物进展比较显著。重症肝炎的病死率在20世纪60～70年代高达80%，在80～90年代已降至40%左右，表明阻止肝细胞坏死，促进肝细胞再生的措施向前迈进了一大步，但至今尚无一种能根治病毒性肝炎的特效药物。

近来有些企业对肝炎药物的宣传言过其实。不少专家呼吁媒体宣传不要误导患者。并指出，治疗乙肝的目的不是各种病毒标志物转阴，而是阻止肝炎向慢性化、纤维化发展。目前还没有一种“神药”可以消灭乙肝病毒传播，也没有规定将乙肝病毒标记转阴作为疗效标准。我们认为，乙肝“大三阳”、“小三阳”、“1.5阳”或伴有轻度转氨酶升高以及丙肝转氨酶轻度升高的患者，不要盲目相信不实宣传，应注重基础治疗，即适当的休息，保持乐观的情绪，合理的饮食，补充足够的营养，选择适当的保健食品，这些对保护肝功能，阻止肝炎慢性化及纤维化有非常好的作用。对于那些较重的肝炎患者，最好能住院进行系统治疗。

综上所述，干扰素、核苷酸类似物、免疫调节剂及反义寡脱氧核苷酸与核酶等应用或联合（二联、三联等方式）用药是目前治疗乙肝的主要药物和治疗方案。由于HBV复制具有高速率病毒生成的动力学，病毒 DNA在受感染的肝细胞内存活期相对较长，以及由于导致HBV聚合酶变异而产生耐药等因素，对彻底清除病毒，治愈乙肝阻碍作用很大。但我们相信在医药研究人员的努力下，彻底征服这种顽症已为期不远。

参考文献

[1]Akuta N, Kumada H. Influence of hepatitis B virus genotypes on the response to antiviral therapies[J]. J Antimicrob Chemother, 2005, 55(2): 139-142

[2]McMahon B J . Selecting appropriate management strategies for chronic hepatitis B : who to treat[J]. Am J Gastroenterol, 2006, 101(S):7.

[3]吴剑涓. 抗乙型肝炎病毒药物研究进展[J]. 天津药学，2006：18（2）：49-52

[4]佚名. 乙肝能治好吗？[EB/OL]. （2006-12-12） .

[5]Stephanos J, Hadziyannis M D, Nicolaos C, et al. Long-term therapy with Adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B[J]. New Engl J Med, 2005, 352(26): 2673-2681.

[6]吴琳琳，黄正明，杨新波，等. 抗乙型肝炎病毒治疗的研究进展[J]. 药学学报，2006，22（5）：373-376.

[7]Shibolet O, IIan Y, Gillis S, et al. Lamivudine therapy for prevention of immunosuppressive- induced hepatitis B virus reactivation in hepatitis B surface antigen carriers[J]. Blood, 2002, 100(2): 391-396

[8]Bisceglie A M D. Combination therapy for hepatitis B[J]. Gut, 2002, 50:443-445.

[9]未知. 慢性乙肝的药物治疗新动向[EB/OL].省略/html/ Dir/ 2002/08/06/4918.htm.

[10] 王芳，谢雯. 抗乙型肝炎病毒药物研究进展[J]. 中国医刊，2006，41（10）：23-25