整合素对肝纤维化影响的研究概述

整合素（integrin ）是位于细胞表面的糖蛋白受体家族分子，为介导细胞一细胞以及细胞一细胞外基质（extracellular matrix， ECM）间粘附作用的粘附分子之一，且作为介导信号传递的膜分子，在许多重要的病理生理过程，如细胞增殖、分化、伸展和迁移、凋亡、炎症反应、组织修复和肿瘤的侵袭转移等中起着十分重要的作用。肝纤维化以肝脏ECM过度增生与异常沉积为特征，在肝纤维化中整合素发挥着重要的作用，目前的研究表明整合素与肝星状细胞激活，细胞外基质的降解等有着密切的关系[1-2] 。

1整合素的结构与功能（生物学特性）

整合素（integrin）是一类细胞膜表面糖蛋白受体家族分子，主要介导细胞与细胞之间及细胞与ECM之间的黏附。整合素分子是由α（120×103-185×103）和β（90×103-110×103）2个亚单位通过非共价键连接构成的异二聚体分子。目前研究发现受体家族包括至少18个α亚单位和9个β亚单位，共同组成超过25种不同的整合素[3]，两种亚基均由长的胞外段（氨基端）、跨膜段、短的胞内段（竣基端）三部分组成。整合素与配体结合发挥其功能，整合素的配体包括纤维连接蛋白、层粘连蛋白、胶原蛋白、玻璃粘连蛋白等。整合素α亚基的胞外段识别ECM的RGD序列（Arg- Gly Asp，精氨酸-甘氨酸天冬氨酸）介导细胞与ECM之间的黏附，而β亚基的胞内段与细胞骨架相连。

整合素的信号转导特点：作为细胞表面受体，整合素的信号转导通路具有双向信号传导的特点[4]，其内信号传递（outside-insignaling）即为ECM成分通过整合素跨膜向内传递信，调节真核细胞基因的表达。外向信号传递（inside-out signaling）即细胞内信息经整合素调节向外传出，调节细胞与胞外基质粘附的特异性和亲合力。它主要介导细胞与ECM的黏附，使细胞内骨架与细胞外ECM得以整合而形成整体，整合素参与构成的ECM-整合素细胞骨架跨膜复合体，既可诱导细胞骨架重排，加固细胞间的机械联系，同时参与细胞与细胞间的黏附和细胞内外的信息传递，广泛影响细胞的生长、生存、增殖、分化、侵袭和转移等生物学行为。

2整合素与肝纤维化

肝纤维化以肝脏ECM大量增生沉积为特征，是肝脏的一种损伤愈合反应，为一种病因导致慢性肝病所共有的。肝纤维化时，不仅包括明显的ECM增生沉积与重构改建，也有显著的肝脏细胞功能障碍、肝脏细胞病理生理变化影响肝ECM的数量及分布；而肝ECM变化又明显影响肝脏细胞功能两者相互作用， 肝星状细胞是ECM的主要来源，肝窦内皮细胞在肝纤维发生发展过程中具有重要作用，受损的肝细胞再生和胶原纤维的增生往往是并进的，而整合素在其中起重要作用[4]。

2.1整合素与HSC

肝纤维化时， 肝星状细胞是ECM的主要来源，而整合素在各种细胞都有改变，影响细胞功能及胞外基质代谢。研究发现，大鼠肝纤维化早期就有明显的LN窦周沉积，LN与其整合素受体结合后，活化FAK等信号通路，激活HSC，调节其增殖、粘附。HSC和ECM之间的相互作用主要经整合素介导[5]，基础研究表明，整合素与其相应配基结合后，多个粘着斑激酶（FAK）分子聚集在粘着斑（FAP）处，使FAK N-端区的酪氨酸磷酸化而被激活，通过Ras途径，产生级联反应，影响细胞效应。

2.2整合素与肝窦内皮细胞

肝窦内皮细胞在肝纤维发生发展过程中具有重要作用，它主要通过表达相关细胞因子、介导肝脏炎症反应、活化星状细胞、参与细胞外基质的生成与降解、参与肝窦毛细血管化、调节肝脏血管等参与肝纤维化。Anne等[6]报道肝窦毛细血管化与整合素家族表达上升相关。肝窦毛细血管化时LN在内皮下沉积形成基底膜，而LN通过其受体发挥生物学功能，整合素是其最重要的受体与LN结合的整合素大多含β亚基，已确立有4种。α为特异的LN- R正常肝窦内皮细胞上高水平表达。在硬变肝脏中，肝窦发生毛细血管化，除原有内皮细胞上整合素表达增强外，还出现LN受体。α6β1和α2β1的表达，刘小菁等[7]发现肝纤维化大鼠肝窦内皮细胞与正常相比，不但α6β1整合素表达明显增强，而且肝窦内皮细胞内FAK活性亦明显高于正常，推测肝脏整合素及FAK活性增加对肝窦内皮细胞失窗孔化及肝纤维化形成有重要意义。

2.3整合素与肝细胞

正常人肝细胞上有整合素α1β1，整合素α5β1，α9β1，在慢性活动性肝炎和肝硬化中，肝细胞中原有的整合素表达上调，且出现自他整合素受体的诱导表达。肝细胞中整合素表达上调及类型增加不仅是对纤维化时肝脏微环境变化的适应性应答，还可能通过其粘附作用参与肝纤维化发生发展。

综上所述，肝纤维化是肝脏对慢性损伤的动态、可逆性修复反应，肝损伤时发生的早期ECM变化是HSC及其纤维化活动的重要原因，整合素在其中起重要桥梁作用。防治肝损伤时ECM变化及其对HSC激活作用是肝纤维化及慢性肝病防治的重要措施，因此选择性干预病变ECM与受体（整合素）结合及其细胞内信号传递与生物学作用发挥具有极其重要的抗肝纤维化治疗学意义。

参考文献：

[1]GaoR，Brigstock DR.Connective tissue growth factor（CCN2）induces adhesion of rat activated hepatic stellate cells by binding of its C-terminal domain to integrin alpha（v）beta（3）and heparin sulfate proteoglycan.J Biol Chem 2004；279（10）：8848-8855.

[2]Gaca MD，Zhou X，Issa R，et al.Basement membrane-like matrix inhibits proliferation and collagen synthesis by activated rat hepatic stellate cells：evidence for matrix-dependent deactivation of stellate cells.Matrix Biol 2003；22（3）：229-239.

[3] Humphries MJ.Iutegrin struedure[J].Biochem Soc Trans. 2000. 28（4）：311-339.

[4]宣红萍，刘成海，整合素在肝纤维化中的作用[J]，世界最新医学信息文摘，2004.3（1）：964-967.

[5]马进，范志宏，整合素的研究进展[J]，上海第二医科大学学报，2004.24（1）：11-13.

[6]Anne C，Scoazec JY， Feldmann G，et al.Expression ofcell-cell and cell-matrix adhesion proteins by sinusoidal endothelial cells in the normal and crrhotic human liver.Am J path，1993，143：738.

[7]刘小菁，傅华，杨丽等，肝纤维化大鼠肝窦内皮细胞整合素α6β1及粘着斑激酶表达的变化.中华肝脏病杂志，2001，9（6）：349-351.