左金丸、胃得安对地塞米松致动物胃肠道损伤的保护作用研究
时间：2022-09-07 10:46:20
摘要：目的 建立地塞米松致大鼠胃肠道功能损伤的疾病模型。探讨胃得安、左金丸对地塞米松致胃肠道损伤的抑制作用。
方法 以地塞米松灌胃ig、注射sc给药，采用不同给药剂量进行分组实验，对比乙醇导致鼠胃溃疡模型的溃疡指数、胃黏膜活性和胃液胃酸、CGRP含量、EGF分布和EGFR表达，观察地塞米松对大鼠胃分泌功能、胃粘膜损伤的影响，确定建立该模型地塞米松的给药剂量及给药途径，根据模型研究结果选择胃得安胶囊、左金丸抑制地塞米松导致的胃肠功能损伤的试验研究。
结果 与正常组相比，各组动物灌胃（ig）、皮下注射（sc） 给予地塞米松后出现出现类似乙醇所致胃蛋白酶活力增加、胃液pH 降低、胃壁结合黏液量降低、溃疡性结肠炎，CGRP含量降低、EGF分布降低和EGFR表达减少等胃肠粘膜及功能的损伤。胃得安胶囊、左金丸能有效抑制地塞米松导致的胃肠功能损伤。
结论 大鼠以地塞米松1.0 mg・kg-1连续灌胃7d，小鼠以 1.0mg/kg连续灌胃5 d，可以建立较为理想的致胃肠道功能紊乱的模型，胃得安胶囊、左金丸能有效抑制地塞米松导致的胃肠功能紊乱。
关键词：地塞米松;胃肠粘膜及功能损伤;大鼠;小鼠;胃得安胶囊;左金丸 Abstract
Objective： Establish dexamethasone disease model of mice and rats gastrointestinal function damage. Discuss the Stomach de Ann，Zuo jin pill inhibitory effect of dexamethasone to the gastrointestinal tract injury.
Methods： Injection with dexamethasone lavage ig， sc， different dose groups experiment， compared with the ethanol cause rat gastric ulcer model of ulcer index， activity of gastric mucosa and gastric acid， CGRP content and distribution of EGF and EGFR expression， Observation of dexamethasone on gastric secretion， gastric mucosa damage of rats and the influence on gastrointestinal motor function in mice， established the model of dexamethasone delivery system for medicine dose and， according to the model results to choose the stomach Ann capsule， Zuo jin pill experimental research on the inhibition of gastrointestinal injury caused by dexamethasone.
Results： Compared with normal group， each group animals lavage （ig）， subcutaneous （sc） given dexamethasone injection in mice after gastrointestinal movement is inhibited， the rats similar ethanol caused by pepsin activity increased， decreased gastric juice pH lower combined with mucus and the lining of the stomach， ulcerative colitis， CGRP levels lower， such as distribution of EGF and EGFR expression reduce gastrointestinal mucosa and functional damage and stomach de Ann capsule， Zuo jin pill can effectively restrain gastrointestinal function injury caused by dexamethasone.
Conclusion： Rats with dexamethasone 1.0 mg/kg continuous lavage 7d， mice with 1.0 mg/kg continuous lavage 5 d， can create ideal model to gastrointestinal disorders， Stomach de Ann capsule，Zuo jin pill can effectively inhibit gastric bowel dysfunction caused by dexamethasone.
Key words： Dexamethasone; Gastrointestinal mucosa and function damage; Rats; Mice; Stomach de Ann capsule;Zuo jin pill 前言
糖皮质激素应用广泛，长期、大剂量使用糖皮质激素易引起严重的不良反应和并发症，为了保证临床正确合理的使用，目前常以糖皮质激素联合应用中药以减轻其各种不良反应。因此建立相应的实验病理模型、探究中药减轻不良反应机理非常重要。
有关糖皮质激素的实验病理模型主要有以下几种： 垂体――下丘脑――肾上腺――胸腺（ HPAT） 轴功能受抑模型[1]、糖皮质激素致免疫力低下模型[2]、糖皮质激素致骨质疏松模型[3]，而对糖皮质激素如地塞米松导致的胃肠道功能紊乱的疾病模型及其作用机制却很少有报导。
杨威[4]等通过实验考察了地塞米松致动物胃肠机能紊乱的模型方法，本实验在此基础上通过不同给药途径和剂量的地塞米松（Betamethasonum）对大鼠胃分泌功能的实验研究，并对比乙醇致胃溃疡模型的溃疡指数、胃黏膜活性和胃液胃酸、CGRP含量、EGF分布和EGFR表达来建立胃肠道功能损伤的模型，并考察药物保护作用，为防治糖皮质激素导致的胃肠道不良反应提供实验依据。
1仪器与材料
SD大鼠（ SPF 级，体重200g±20g，雄性，购于北京维通利华实验动物技术有限公司，合格证编号 SCXK（ 京） 2007-0001。在室温光照周期12 h条件下饲养3 d后使用。
地塞米松片（上海信谊药厂有限公司，批号：131201，规格： 0. 5mg/片）;地塞米松注射液（Schering-Plough Labo N.V.Belgium，批号：1402212，规格： 玻璃安瓿，1ml：地塞米松磷酸钠（以地塞米松计）2mg，1支/盒。） ; 阿利新蓝（ Serva 产品，广州市博理生物科技有限公司分装）;胃蛋白酶试剂盒（ 南京建成生物工程研究所） ; 葡聚糖蓝-2000（ 批号：17-0362-01; 规格： 10g / 瓶; Amersham Biosciences 公司）;胃得安胶囊： 金陵药业股份有限公司福州梅峰制药厂，批号： 140207;左金丸，北京同仁堂制药有限公司，批号 1404132。
电子天平（ BS400S-WEI，北京赛多利斯仪器系统有限公司）; 754紫外分光光度计，上海第三分析仪器厂;SN-695型智能放免γ测量仪，上海原子核研究所日环仪器厂;数字 pH计（ PHS-2F，上海精密学仪器有限公司）。MPLAS多媒体图像分析仪，日本TOMY SEIKO公司。恒温水浴箱（ HH. W21. CU600，上海医疗器械七厂）;
2 方法
2.1预实验
选取不同剂量、造模时间给予大鼠地塞米松灌胃、注射，以胃粘膜损伤情况为指标，参考文献[4]重复地塞米松致胃肠功能紊乱模型，考察其作用效果，初步确立给药剂量和时间。结果见表1。
表1 大鼠给药剂量、造模时间的考察
组别
剂量mg/kg
数量
时间
溃疡指数
死亡数
对照
/
5
/
/
/
DM（ig）
0.5
5
3
23.1±4.7
0.5
5
5
35.7±12.8
0.5
5
7
66.7±28.9
1
DM（ig）
1.0
5
3
83.5±6.0
1.0
5
5
95.9±35.86
1.0
5
7
99.9±6.31
DM（ig）
1.5
5
3
70.4±16.15
1
1.5
5
5
93.8±32.6
2
1.5
5
7
99.0±8.18
3
DM（ig）
2.0
5
3
74.5±25.7
1
2.0
5
5
/
4
2.0
5
7
/
4
DM（sc）
0.5
5
3
16.7±2.2
0.5
5
5
29.1±15.3
0.5
5
7
54.7±19.5
DM（sc）
1.0
5
3
66.3±31.6
1.0
5
5
92.5±4.0
1.0
5
7
95.6±4.7
2
DM（sc）
1.5
5
3
49.7±6.02
1.5
5
5
76.9±22.7
2
1.5
5
7
94.4±35.7
2
DM（sc）
2.0.0
5
3
48.7±17.4
1
2.0
5
5
/
4
2.0
5
7
/
4
给 SD 大鼠灌胃和皮下注射给予地塞米松组按最大剂量2.0mg/kg，第二日开始就会出现 SD大鼠死亡，因此对此剂量进行相关指标的检测研究。综合本研究结果，可以认为在地塞米松导致大鼠胃肠道功能紊乱的试验研究中，以灌胃较高剂量的造模效果显著。因此，在本实验条件下，理想的用地塞米松导致胃肠道功能损伤的模型剂量和时间为： 大鼠以0.5mg/kg 、1.0mg/kg连续灌胃7 d。
2.2 地塞米松致大鼠胃肠道功能损伤模型对胃分泌功能、粘膜损伤、肠道变化的影响
SD大鼠 60只，随机均衡分为6 组，对照组、乙醇模型组、灌胃（ig）0.5mg/kg地塞米松剂量组、ig1.0mg/kg地塞米松剂量组、注射（sc）0.5mg/kg地塞米松剂量组、sc1.0mg/kg地塞米松剂量组。连续给药7d，末次给药前大鼠禁食不禁水24 h， 1. 5 h后乙醇组大鼠灌1.5ml盐酸乙醇（100ml盐酸乙醇含盐酸1.7 ml和无水乙醇60 ml）。灌盐酸乙醇后1 h处死大鼠，开腹取胃，冲洗干净，观察胃粘膜损伤情况。
其他组以2%戊巴比妥钠腹腔注射麻醉（ 35 mg/kg） ，行幽门结扎手术，注射组结扎幽门前皮下注射给药，灌胃组采用十二指肠给药。术后 6 h，背位开腹结扎贲门，取胃，量取胃液体积。然后观察胃肠黏膜有无充血、溃疡等症状，再测胃壁结合黏液量[4]。
向胃内注入生理盐水10mL，，平铺于白纸上，吸干，计算溃疡指数，用玻片刮取腺胃部壁部胃黏膜，精确称重后，比色法测GSH和GSH-PX;取出1g胃黏膜，放射免疫方法测CGRP;沿经溃疡中心最长轴的中心取胃组织，免疫组织化法测胃黏膜EGF、EGFR，以像素点0.389/μm长，4.306×104μm2测量窗下，每张片随机选取5个视野作图像分析，以5个视野平均值作为测量值[3]。
胃液以1500 r・min- 1离心10min，取上清液，先用酸度计测胃内容物 pH值，再取1ml 与0.5ml胃液分别测胃总酸、胃蛋白酶;取出全结肠。沿纵轴剪开肠腔冲洗掉肠内容物，测量结肠长、最大宽度，称量结肠重，计算肠重指数（ 肠重指数 = 全结肠重量/全结肠长度） 。
造模期间测大便隐血，大便隐血采用隐血试剂盒检测： 用棉签挑起少许大鼠粪便于白瓷板上，滴加邻联甲苯胺液，再滴加H2O2液，根据显色时间和显色程度进行隐血等级评分[3]。隐血等级评分标准： 0 分 = 阴性（-）（ 3 min 后不显蓝绿色）;1 分 = 隐血（ + ） （ 30 ～ 60 s中显蓝色）;2 分 = 隐血（+ +） （立即显蓝绿色） ;3 分 = 隐血（+ + +）（立即显深蓝色）;4 分 = 肉眼血便。
2.3 胃得安和左金丸对地塞米松引起的大鼠胃液、胃壁结合黏液量、胃酸、胃蛋白酶改变的影响
SD 大鼠 48只，雄性，160～190g，按体重随机分为4 组： 空白对照组、地塞米松模型组、胃得安组（ 4.75g/kg）、左金丸组（10.0g/kg） 。各给药组给药1h 后灌胃给予地塞米松混悬液（ 1.0mg/kg） （空白组给予等量的1.0%CMC-Na），连续 7d，禁食24h后麻醉，开腹结扎幽门，立即由十二指肠再给药 1 次，缝合腹壁。术后 6h处死动物，开腹结扎贲门，摘取全胃，并注人1%碱性甲醛溶液10ml，并置甲醛中固定10m以上，然后沿胃大弯剪开胃壁，观察胃粘膜损伤情况，损伤程度用溃疡指数表示。溃疡指数抑制率=（空白组溃疡指数-给药组溃疡指数）/空白组溃疡指数×100%;量取胃液体积。用数字 pH 计测定胃内容物pH 值后，离心取上清胃液，参照胃蛋白酶活力测试盒说明书检测胃蛋白酶活力[5]。
另取出鼠胃，吸干表面水分，沿胃大弯剪开，将胃黏膜外翻，用生理盐水清洗2次，再将胃浸泡于 30 ml阿利新蓝溶液中，于25℃温化孵育2h后取出鼠胃，反应液离心后取上清液于分光光度计615nm 波长处比色测定吸光度，按公式： 6×（ 1-实测光密度 / 标准管光密度），计算每只鼠胃壁黏液结合黏液量[6]。
2.4 数据统计分析
数据处理用单因素方差分析法（ANOVA） ，计量资料数据表示为x±s。所有数据间的差异显著性分析用SPSS 1110 软件中 Dunnett's t 检验进行处理。
3 结果
3.1 地塞米松造模对大鼠胃分泌功能和胃黏膜的影响
3.1.1 地塞米松造模对大鼠胃液量、胃总酸浓度、胃总酸分泌量、溃疡指数、胃液pH 值、胃粘膜GSH含量和GSH-PX活性的影响
结果（表3） 表明： 与正常组比较，地塞米松造模组给药7 d 后各剂量组的胃液量增加，总酸度增加，总酸分泌量增加，胃液 pH 值减小，其中地塞米松1.0mg/kg灌胃组的胃酸的影响最为明显，并与乙醇模型组最为接近（ P<0. 05或 0. 01） 。溃疡指数、胃粘膜GSH含量和GSH-PX活性方面，地塞米松灌胃1.0mg/kg组、注射1.0mg/kg组表现与乙醇组最接近（ P<0. 05或 0. 01），见表3（续）。
表3地塞米松对大鼠胃液量、胃液 pH 值、胃总酸浓度、胃总酸分泌量、溃疡指数、胃粘膜GSH含量和GSH-PX活性的影响
（x±s，n = 10）
组别
剂量mg/kg
胃液量ml
胃液pH
胃酸浓度mol/l
胃总酸分泌量
对照
/
3.5±1.20
2.1±0.81
0.098±0.018
0.367±0.243
乙醇组
10ml/kg
5.49±0.62
1.3±0.22
0.114±0.014
0.7080.191
DM（ig）
0.5
4.4±2.23
2.0±0.03**
0.111±0.112*
0.506±0.286*
DM（ig）
1.0
5.29±1.43*
1.3±0.50**
0.113±0.015*
0.613±0.331*
DM（sc）
0.5
4.5±2.56
1.9±0.77*
0.098±0.123
0.419±0.203
DM（sc）
1.0
4.7±1.37
1.9±0.69*
0.097±0.268
0.479±0.201 * P<0.05， * * P <0.01 表3（续）
组别
n
剂量mg/kg
溃疡指数（分）
GSH含量（mg/mg）
GSH-PX活性
对照
10
/
/
341.80±17.2
50.15±3.16
乙醇组
10
10ml/kg
67.28±3.83
238.49 ±23.31 * *
19.02±4.15 * *
DM（ig）
10
0.5
65.7±38.9
298.67±10.12*
45±6.26
DM（ig）
10
1.0
99.9±6.31##
251.95±16.09* *
23.14±0.31**
DM（sc）
10
0.5
54.7±19.5
301.35±21.02
42.73±3.83
DM（sc）
10
1.0
95.6±4.7##
262±9.38*
27.09±1.58 * 与正常组相比* P<0.05， * * P <0.01;与模型组相比#P<0.05，##P<0.01 3.1.2 地塞米松造模对大鼠胃蛋白酶、胃壁结合黏液量、CGRP含量、胃粘膜EGF分布及EGFR表达的影响
结果（表4） 表明： 与正常组比较，地塞米松1.0mg/kg灌胃组的胃蛋白酶增加明显 （ P <0. 01） ，地塞米松1.0mg/kg皮下注射组胃蛋白酶同样也有增加的趋势（ P<0. 05）; 与正常组比较，地塞米松各剂量均能降低胃壁结合黏液量（ P<0. 05） ，说明地塞米松模型造成了对胃黏膜屏障的损伤;CGRP含量均有不同程度降低;胃粘膜EGF分布及EGFR表达各组均较正常组显著降低。其中地塞米松灌胃 1.0mg/kg组对大鼠胃蛋白酶、胃壁结合黏液量、CGRP含量、胃粘膜EGF分布及EGFR表达的影响最为明显，与乙醇组最为接近。
表4 对大鼠胃蛋白酶、胃壁结合黏液量、CGRP含量、胃粘膜EGF分布及EGFR表达的影响（x±s，n=10）
组别
剂量mg/kg
大鼠胃蛋白酶
胃壁结合黏液量
CGRP（pg/ml）
对照
/
56.67±6.35
3.829±0.671
137.61±16.54
乙醇组
10
71.33±12.16**
2.761±0.82**
72.88±8.45 * *
DM（ig）
0.5
55.75±12.65
2.804±1.107*
100.90 ±15.38##
DM（ig）
1.0
69.41±6.32**
3.109±0.008*
80.67±1.25* *
DM（sc）
0.5
48.01±11.15
3.291±0.349*
97.53±12.57##
DM（sc）
1.0
58.88±10.39
3.085±0.693*
79.86±23.49* * 与正常组相比* P<0.05， * * P <0.01;与模型组相比#P<0.05，##P<0.01
表4（续）对大鼠胃粘膜EGF分布的影响（x±s，n=10）
组别
剂量mg/kg
积分光密度
平均灰度
面积百分比
对照
/
0.497±0.043
117.87±11.90
28.54±1.89
乙醇组
10
0.201±0.020**
163.70±17.72**
15.85±3.44 * *
DM（ig）
0.5
0.380±0.018
123.33±15.16*
20.99±2.59#
DM（ig）
1.0
0.257±0.022**
158.02±0.67**
18.67±1.25* *
DM（sc）
0.5
0.401±0.051
133.64±10.49*
21.53±2.57#
DM（sc）
1.0
0.24±0.809**
152.85±11.93**
19.96±3.49* * 与正常组相比* P<0.05， * * P <0.01;与模型组相比#P<0.05，##P<0.01
表4（续）对大鼠胃粘膜EGRF表达的影响（x±s，n=10）
组别
剂量mg/kg
积分光密度
平均灰度
面积百分比
对照
/
0.45±0.05
134.77±13.45
25.88±1.49
乙醇组
10
0.21±0.02**
169.27±14.58**
14.21±2.54 * *
DM（ig）
0.5
0.33±0.04**
123.03±16.34*
20.21±1.39#
DM（ig）
1.0
0.24±0.02**
162.02±10.33**
14.79±3.15* *
DM（sc）
0.5
0.31±0.05**
129.41±8.91*
22.43±3.53#
DM（sc）
1.0
0.23±0.19**
161.15±12.68**
16.26±5.81* * 与正常组相比* P<0.05， * * P <0.01;与模型组相比#P<0.05，##P<0.01
3.1.3 动物解剖肉眼观察结果
动物处死后取胃解剖肉眼观察结果表明：与正常组比较，模型组出现不同程度的胃壁充血、胃溃疡、胃黏膜充血、肠管外壁充血的现象（表5） ，特别以灌胃组引起的病变症状比注射组更为严重和明显，其中灌胃组又以1.0mg/kg组病变最明显，达 100%。大便隐血的变化：大鼠造模后，隐血呈强阳性（ + + + ） 或肉眼可见血便。
表5 动物解剖观察（n=10）
组别
剂量mg/kg
肠外壁出血数
胃壁充血数
胃粘膜充血
胃溃疡数
大便隐血
对照
/
乙醇组
10
10
10
10
10
9
DM（ig）
0.5
5
5
1
2
3
DM（ig）
1.0
10
10
9
8
8
DM（sc）
0.5
4
3
2
1
4
DM（sc）
1.0
10
4
5
3
5
3.2 胃得安、左金丸对地塞米松导致的大鼠胃液、胃酸、胃壁结合黏液量、胃粘膜损伤、胃蛋白酶改变的影响和保护作用
结果（表6、表7） 表明： 与空白对照组相比，地塞米松模型组胃液量增加（ P<0.05 或P<0.01） ，胃液pH值、胃壁结合黏液量明显减少（P<0.01） ;胃蛋白酶活力明显升高（ P<0.01），GSH含量、GSH-PX活性降低明显（P <0.01） 。与模型对照组相比，胃得安组胃液pH 值明显较高（ P<0.01） ，胃液量明显相对偏低（ P<0.05） ，溃疡抑制率高;胃蛋白酶活力呈现降低趋势，胃壁结合黏液量虽然具有升高趋势，但无统计学意义，GSH含量、GSH-PX活性升高（P<0.05或P<0.01）;与模型对照组相比，左金丸组胃液量明显降低（ P<0.05） ，溃疡抑制率低于胃得安，胃液pH 值明显升高（ P<0.01） ，胃蛋白酶活力相对较低（ P <0.01） ，胃壁结合黏液量明显相对较高（ P<0.05） ，GSH含量、GSH-PX活性较胃得安升高更加明显（P<0.01），提示说明两种药物能有效改善地塞米松引起的大鼠胃液、胃酸、胃壁结合黏液量、胃蛋白酶的改变，抑制地塞米松导致的胃肠相关损伤，均能够有效抑制地塞米松引起的大鼠急性胃粘膜损伤引起的溃疡情况。
表6胃得安、左金丸对地塞米松引起的大鼠胃液、胃蛋白酶和胃酸、胃壁结合黏液量改变的影响（x±s）
组别
剂量g/kg
n
胃液ml
pH
胃蛋白酶U
胃壁结合黏液量
空白
/
14
3.5±2.1*
2.11±0.93**
55.88±16.80**
3.90±0.27**
模型
/
10
5.7±1.3
1.61±0.11
75.13±10.11
2.99±0.53
胃得安
4.75
12
4.3±1.2*
2.14±0.56**
60.02±16.57
3.77±0.94
左金丸
10.0
12
3.9±2.0*
2.25±0.85**
51.99±17.64**
3.87±0.38* * P<0.05， * * P <0.01
表7 胃得安、左金丸对地塞米松引起大鼠急性胃粘膜损伤的作用
组别
剂量g/kg
n
溃疡指数
抑制率
GSH含量（mg/mg）
GSH-PX活性
空白
/
14
/
/
304.88±21.6
50.56±7.01
模型
/
10
99.93±67.83
241.95±16.09* *
23.14±0.31**
胃得安
4.75
12
1.33±2.14**
98.67
298.08±13.4#
47.38±5.64##
左金丸
10.0
12
1.57±2.09**
93.43
299.36±25.7##
49.75±3.97## 与正常组相比* P<0.05， * * P <0.01;与模型组相比#P<0.05，##P<0.01
4 结论
文献报道[6]：长期超生理剂量或大剂量使用糖皮质激素常见食后恶心、嗳气、腹胀、上腹疼痛等消化系统损伤症状，严重者可出现溃疡、肠道出血及穿孔。
随着抗糖皮质激素不良反应药物的研发，探讨糖皮质激素诱发的疾病模型显得非常必要，本实验针对胃肠道损伤这一病变，以广泛公认的乙醇盐酸模型为验证，制备了地塞米松致大鼠胃肠道功能损伤模型。考虑到中药在抗糖皮质激素不良反应方面具有临床疗效好、安全性高等优势，通过验证的模型可以在今后更加有针对性的评价中药的药效。
文献报道[4 -5]糖皮质激素诱发溃疡的机制是刺激胃酸和胃蛋白酶的分泌等。由本研究的实验结果可知： 与正常组相比，给予地塞米松后大鼠胃蛋白酶活力增加、胃液pH值降低、CGRP含量、胃壁结合黏液量降低，胃粘膜EGF分布及EGFR表达均显著降低，结肠黏膜损伤减少;与乙醇组所显示的损伤结果相近，提示本实验制作的地塞米松致大鼠胃肠机能损伤的实验模型总体上较为成功。
本实验从糖皮质激素副作用特点考虑，选择了胃得安和左金丸研究对制备模型（ 大鼠以地塞米松1.0mg/kg连续灌胃7d） 的治疗作用，研究结果表明两组药物能改善地塞米松引起的大鼠胃蛋白酶活力增加、胃粘膜EGF分布及EGFR表达均显著降低、CGRP含量、胃液pH值降低、胃壁结合黏液量降低情况，抑制地塞米松导致的胃肠功能损伤，胃得安效果偏弱于左金丸。这一研究结果提示地塞米松诱发的鼠胃肠机能损伤，用适当的中药是可以有效保护和治疗的。
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