掌握抗高血压药物的应用(二)

钙拮抗剂

Ca2＋在细胞的兴奋－收缩和兴奋－分泌耦联中起重要作用，CCB是一类对Cav经细胞膜上的慢通道进入细胞内具有选择性阻滞作用的药物。自20世纪60～70年代CCB进入临床应用以来，目前已有40多个品种在临床得到广泛应用，是常用的抗高血压一线药物。

对心脏的作用①负性肌力作用：CCB阻滞Ca2＋经钙通道内流，胞质内Ca2＋浓度降低，从而使心肌收缩力减弱而呈负性肌力作用。此种负性肌力呈剂量依赖性，不同制剂作用差异明显。②负性频率和负性传导作用：慢反应细胞的除极化主要依赖Ca2＋内流，故CCB可抑制窦房结放电频率，减慢心率。二氢吡啶类的负性频率作用可被其扩血管作用所引起的反射性心率增快抵消。地尔硫革类、维拉帕米类能延长房室结不应期并延缓其传导。③对缺血心肌的保护作用：CCB阻滞Ca2＋内流，降低异常产物在细胞内的堆积，故其对心肌细胞具有保护作用。④逆转心室肥厚：高血压发生左室肥厚(LVN)是其一种代偿反应，近年研究发现，LVH是构成心血管事件发生的重要独立危险因素。细胞内Ca2＋浓度增加在LVH发生中起重要作用，CCB抑制Ca2＋内流，减少细胞内Ca2＋浓度，并且扩张血管，降低心脏后负荷，有益于LVH的逆转。

对血管的作用 ①舒张血管平滑肌：Ca2＋在血管平滑肌的收缩中也起着重要作用，CCB通过阻断Ca2＋内流，降低细胞内Ca2＋浓度，从而使血管扩张。CCB对冠状动脉和脑血管的扩张尤为明显，特别对处于痉挛状态的冠状动脉效果良好。②保护血管内皮功能：血管内皮在调节血管舒缩、血流稳定性和血管重构等方面具有重要作用，高血压时，内皮功能障碍，由N0介导的血管舒张功能降低。CCB则能使高血压患者对乙酰胆碱(Ach)和N0合酶抑制剂LNMMA的血管反应正常化。③抗动脉粥样硬化作用：动脉内Ca2＋超负荷是动脉粥样硬化形成的重要因素之一。大量的研究表明，CCB能抑制粥样硬化斑块的形成，降低斑块的厚度和缩小斑块的面积。

临床应用　CCB急性或慢性给药均有明显降压效果，适用于各型高血压。无耐药性，降压呈剂量依赖性，不引起直立性低血压，血压愈高降压效力愈强，但血压下降一般不低于正常水平。特别对于低肾素型高血压效果良好，但不同制剂的适应证稍有不同。

不良反应CCB对脂质、糖代谢及电解质均无不良影响，耐受性、依从性良好，其主要不良反应较其他血管扩张剂轻微。CCB主要不良反应是血管扩张所致的头痛、颜面潮红及踩部水肿、反射性心率增快，发生率小于10％，部分需停药。便秘、牙龈增生等较少见。

临床常用药物 Ⅰ a类(二氢吡啶类)：①硝苯地平：起效快，降压作用强，作用维持约5h，5～10 mg，3次/天。1995年数篇文献提出硝苯地平对高血压和冠心病产生有害影响，增加死亡率，但近年一些研究如STONE、ALLHAT以及ACTION等证实：硝苯地平控释片如拜新同，降压效果明显有助于稳定型心绞痛患者的长期安全性，并提示有可能为患者的心血管转归带来一定益处。②氨氯地平(络活喜)：长效制剂，起效慢，作用维持时间长，疗效稳定，不良反应少。CAMELOT试验发现氨氯地平组心脑血管事件发生率明显减少。PREVENT研究表明氨氯地平对冠状动脉粥样硬化血管造影方面的进展或主要心血管事件的风险并没有明确的作用，但是降低了不稳定型心绞痛的住院率。VALUE试验证实了氨氯地平与血管紧张素受体拮抗剂的心血管保护作用没有显著差异。用法：5mg/d，必要时可加至10 mg/d。③非洛地平：对血管有高度选择性，降压强度同硝苯地平，缓释制剂(商品名波依定)，HOT研究发现其对1～2级高血压具有良好的疗效，并能降低心血管事件发生率，常用剂量2.5～5 mg/d。④拉西地平：对血管有高度选择性，扩冠作用强于周围血管，商品名乐息平，2～4 mg/d，1次/天。⑤尼群地平：药理作用与硝苯地平相似，10～20mg，3次/天。Ⅰ b类：地尔硫革介于二氢毗啶类和维拉帕米之间，舒张血管作用弱于二氢吡啶类，但可明显扩张冠状动脉。用法：口服制剂，30～60 mg，3次/天，商品名合心爽、恬尔心；静脉制剂，10 mg/支、50mg/支、100mg/支，50～100mg缓慢静滴。Ⅰ c类：维拉帕米，商品名异搏定，多用于室上性心动过速治疗，也可用于高血压的治疗。

血管紧张素转化酶抑制剂

血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)是治疗高血压和心力衰竭的重要药物，在JNC 7中，首次推荐ACEI作为单纯高血压或1期高血压患者的一线用药，同时，ACEI也是惟一拥有全部6个强适应证(心力衰竭、心肌梗死后、冠心病高危因素、糖尿病、慢性肾病、预防脑卒中复发)的一线抗高血压药物。

RAS(肾素－血管紧张素系统)对心血管系统的作用①RAS对血管和血压的作用：AngⅡ激活血管平滑肌AT1受体而直接收缩血管，并促进交感神经末梢释放去甲肾上腺素，肾上腺髓质释放儿茶酚胺，直接使全身小动脉收缩，血压升高。另外，AngⅡ作用于肾上腺皮质AT1受体，促进醛固酮的释放，促进Na＋再吸收，增加水钠潴留，进一步导致血压升高。②RAS对心脏的作用：AngⅡ激活心肌AT1受体产生正性肌力作用，同时AngⅡ作用于AT1受体，可导致细胞的增生和肥大，另一方面，也引起血管平滑肌、血管内皮和心肌细胞的增生和肥大，并促进胶原的合成，导致血管平滑肌增生和心肌肥厚。③RAS对肾脏的作用：AngⅡ促进近曲小管对Na＋和水的再吸收，增加肾内交感神经张力及负反馈性抑制肾素释放，导致肾血流量减少，增加滤过膜通透性，促进系膜细胞收缩、增生和纤维组织形成。

ACEI的作用　ACE是一种含锌的蛋白水解酶，存在于血浆和组织中，尤其是在肺循环血管内皮的表面。A―CEI可与ACE的多个活性部位结合抑制ACE活性，ACEI对循环和组织的AngⅡ生成都有抑制作用。通过抑制AngⅡ的生成，产生扩张血管，抑制、逆转心脏及血管重构，抗动脉粥样硬化，减少醛固酮合成及保护肾功能的作用。而且，ACEI还能阻断缓激肽和Ang

(1～7)的降解，增加其扩张血管等有益作用。

根据ACEI和ACE活性中心结合的活性基因，ACEI可分为3类；①巯基类，包括卡托普利(capzopril)等：②羧基类，包括贝那普利(benazepril)、依那普利(enalapril)、培哚普利(perindopril)、赖诺普利(lison―pril)、喹那普利(qulnapril)、雷米普利(ramipril)等，目前临床应用的大部分ACEl均属此类；③磷酸基类，福辛普利(foslnopril)等。

ACEI的主要药理作用相同，因化学结构不同造成体内药代动力学差异。如卡托普利，不经代谢即可直接抑制ACE，起效快，作用时间短，生物利用度高；多数ACEI为前药，需经肝脏转化后才有效，故作用出现较慢，但维持时间较长，每日只需服用1次；多数ACEI经肾排泄，部分(福辛普利、雷米普利、贝那普利等)经肝肾双通道排泄。ACEI早期降压作用主要源于阻滞血循环中的RAS，其持续降压作用则是阻滞组织中的RAS所致，如在血浆、肺、肾、心脏组织的效价排序依次为：喹那普利＝贝那普利＞培哚普利＞赖诺普利＞依那普利＞福辛普利。

AOEI的临床应用与不良反应①临床作用：ACEI为适用于治疗高血压的一线药物，特别是伴糖尿病、心力衰竭、心肌梗死后、冠心病的高危因素、慢性肾病和预防中风复发等，并且已被大量的循证医学所证实，如：CAPPP和FEST、CCS Ⅰ(卡托普利)研究等、HOPE(雷米普利)研究等、HYVET和ALLHAI、(赖诺普利)研究等、PROGRESS(培哚普利)等、CONSENSUS和VHEFT Ⅱ、SOLVD(依那普利)研究等。长期服用无耐药性，停药无反跳，无直立性低血压，对靶器官有保护作用，可逆转心室肥厚，抑制左室重构等。临床医师在选用药物时，应根据循证医学结果，选用已被大量试验所证实既能降低血压又能保护靶器官的药物，并使所用剂量与临床试验所用剂量相一致。②不良反应：a，刺激性干咳。发生率可达5％～20％，女性较男性常见，其原因为ACE可降解缓激肽，ACEI抑制ACE活性后，使缓激肽灭活减少而出现咳嗽。近年来有研究发现，ACE基因型为Ⅱ等位基因型的患者较易出现干咳，DD型出现咳嗽少，亚洲人多为Ⅱ型，故咳嗽发生率较西方人多见。咳嗽常在停药后1周内缓解。b，低血压。常在有效循环血容量不足、低钠血症、服用扩血管药物，进行透析治疗或长期服用利尿剂的基础上发生。c，肾功能损害。ACEI扩张肾小球出球小动脉的程度大于入球小动脉，使肾小球滤过压降低，滤过率下降，血清肌酐水平升高，这种改变多为一过性。但对肾动脉狭窄的患者则可能会发生急性肾功能衰竭。d，血钾升高。ACEI使醛固酮生成减少，肾脏排钾减少，可能导致高血钾。致畸作用：ACEI有致畸作用，禁用于孕产妇。

临床常用药物①卡托普利：是第一个用于临床的ACEI，商品名开搏通，口服吸收快，0.2～0.3小时起效，60～90分钟血药浓度达峰水平，口服剂量12.5～25 mg，2～3次/天。②依那普利(商品名悦宁定)：CAMELOT研究结果显示，氨氯地平组和依那普利组治疗平均降低血压、心血管事件减少方面均无统计学意义。起效时间1小时，最大作用时间4～6小时，口服剂量5～20 mg/d。③福辛普利：商品名蒙诺，起效时间1小时，最大作用时间3～6小时，口服剂量5～20 mg。④培哚普利：商品名雅施达，起效时间2小时，最大作用时间6～8小时，2～4mg降压效力与卡托普利50 mg(分2次服)相当，口服剂量1～8 mg/d。⑤喹那普利：起效时间1小时，最大作用时间4小时，口服剂量5～20 mg/d。⑥贝那普利：商品名洛汀新，起效时间1小时，最大作用时间2～4小时，口服剂量5～20 mg/d。⑦赖诺普利：起效时间1小时，最大作用时间4～6小时，口服剂量5～20 mg/d。⑧雷米普利：商品名瑞泰，起效时间1～2小时，最大作用时间服剂量2.5～20mg/d。