个体化分子靶向药物在肿瘤治疗中的研究进展

【摘 要】肿瘤是目前世界上危害人类健康的主要疾病之一，分子靶向治疗具有分子特异性和选择性，能高效并选择性地抑制或杀伤肿瘤细胞，同时减少对人体正常组织的损伤，是目前肿瘤治疗领域发展的新方向。现对近年来个体化分子靶向药物在肿瘤治疗中的研究进展，回顾各类分子靶向抗肿瘤药物的特点，提出分子靶向抗肿瘤药物应用中的问题：如药物毒副作用、个体化治疗与生物标志物，以及疗效评价等。

【关键词】分子靶向抗肿瘤药物；个体化治疗；生物标志物；疗效评价

【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2012）12-0043-02

肿瘤作为常见病和多发病，传统治疗方法包括手段手术治疗、化疗、放疗。生物治疗作为一种新的治疗手段，逐渐被人们认识并接受。分子靶向治疗作为生物学治疗的一个方面，随着分子生物学的发展取得了长足的进步。

分子靶向治疗（Molecular targeted therapy）是利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性，针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某部分分子，或者某一个核苷酸的片段，设计相应的治疗药物。药物进入体内会特异地结合致癌位点发挥作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞[1]。相对于手术、放疗、化疗三大传统治疗手段，分子靶向药物能高效并选择性地抑制或杀伤肿瘤细胞，是目前肿瘤治疗领域发展的新方向。分子靶向抗肿瘤药物在肿瘤的治疗中占有越来越重要的地位。

个体化药物治疗又称个性化治疗（Personalized therapy），是一种基于个体的药物遗传学和药物基因组学信息，根据特定人群甚至特定个人的病情、病因以及遗传基因，提供针对性治疗和最佳处方用药的新型疗法。在肿瘤疾病中，由于肿瘤的异质性和患者间的差异，临床上也常出现明显的药物个体反应差异，即使采用分子靶向药物也会产生用药不当或用药过度问题，因此采用针对不同患者的“个性化”分子靶向药物治疗，就显得尤为重要[2]。

1 分子靶向抗肿瘤药物

自从癌基因依赖模型思路被提出后，分子靶向抗肿瘤药物引起了研究者不断探究的兴趣，分子靶向抗肿瘤药物以肿瘤细胞的特异性为作用靶点，在发挥抗肿瘤活性的同时，也极大降低了对正常细胞的毒副作用。

1.1 抗EGFR分子靶向药物

表皮生长因子受体（EGFR）对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。代表性药物主要分为两类：一类是酪氨酸激酶抑制剂（TKI），包括厄洛替尼（Erlotinib）、吉非替尼（Gefitinib），已被FDA批准用于非小细胞肺癌、胃肠间质肿瘤以及胰腺癌等的治疗。TKI作用于EGFR的细胞内酪氨酸激酶区，阻止EGFR自磷酸化，阻断下行细胞信号的转导，从而发挥抗肿瘤作用。另一类是抗EGFR分子单克隆抗体，如西妥昔单抗（Cetuximab）、马妥珠单抗（Matuzumab）、扎鲁目单抗（Zalutumumab）等，其主要机制是作用于受体的胞外区以阻断配体与其结合，可以与EGFR胞外受体功能区特异性结合，以阻断受体的激活及诱导EGFR的内吞，从而阻断下游信号转导。

1.2 VEGF/VEGFR分子靶向药物

大量研究结果表明血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）及其受体 （VEGFR）在肿瘤的生长和转移中起关键性作用，所以可以通过阻断或干扰VEGF/VEGFR信号传导通路来控制肿瘤生长。代表性药为贝伐珠单抗 （Bevacizumab），该药为重组人IgG1单克隆抗体，选择性中和VEGF，阻断其对VEGFR1与VEGFR2的作用，产生破坏肿瘤血管，阻止肿瘤新生血管形成，缩小肿瘤体积，同时还能增加血管通透性以促使更多的化疗药物到达肿瘤部位，达到抗肿瘤作用[3]。

1.3 抗Her-2药物

人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2，Her-2）是酪氨酸激酶受体家族最重要的成员之一，调控肿瘤细胞的增殖、存活、黏附、迁移及分化。代表药赫赛汀（Herceptin）是一种针对Her-2蛋白的高纯度重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，可选择性地作用于人表皮生长因子受体2（Her-2）的细胞外部位，通过将自己附着在Her-2上来阻止人体表皮生长因子在Her-2上的附着，从而阻断癌细胞的生长[4]。

1.4 抗c-Met药物

c-Met激酶是酪氨酸激酶受体家族成员之一，在多种肿瘤（如肺癌、结肠癌、肝癌、胃癌、卵巢癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌等）组织中呈现异常的高表达、突变或活性改变。以c-Met激酶为靶点而开发的抑制剂对c-Met活化介导的下游信号通路以及c-Met依赖性肿瘤细胞株的增殖具有明显抑制作用[5]。

1.5 抗Bcr-Abl药物

甲磺酸伊马替尼是靶向Bcr-Abl融合基因的小分子抑制剂，用于治疗慢性髓细胞性白血病（CML）。甲磺酸伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡[6]。

1.6 B-raf 抑制剂

B-Raf被激活后的体细胞突变率在黑色素瘤中高达50 %～70 %，卵巢癌中达35 %，甲状腺癌中达30 %，结肠癌中达10 %，B-raf在黑色素瘤中的90 %突变为持续活化的V600E突变。B-raf V600E突变体抑制剂维罗非尼（Vemurafenib）对80 % 的B-raf V600E突变的恶性黑色素瘤患者有效，己获准用于晚期或无法手术切除的黑色素瘤的治疗。

1.7 间变型淋巴瘤激酶抑制剂

间变型淋巴瘤激酶（ALK）基因可通过与EML4基因形成融合基因来编码产生ALK，从而促使肺癌细胞生长。代表性药克卓替尼（Crizotinib），是一种激酶抑制剂，对间变型淋巴瘤激酶基因异常表达的晚期或局部转移的非小细胞肺癌患者效果显著。

2 分子靶向药物联合用药及其策略

由于肿瘤的复杂性，其治疗非单一靶标药物可治愈，但如果联合使用不同分子靶向药物或与细胞毒药物联合使用可达到阻断信号转导通路上多个靶点和防止耐药的效果，可达到阻断信号转导通路上多个靶点和防止耐药的目的，它包括抑制同一作用靶点、抑制通路上下游和抑制具有代偿功能的不同通路。

贝伐珠单抗（Bevacizumab，avastin）是血管内皮生长因子（VEGF）的重组人单克隆抗体，与5-FU等化疗药合用可治疗进展期结直肠癌[7]。

3 毒副作用

近年来随着分子靶向药物的不断研究，由于分子靶向药物引起的不良反应仍不乏鲜有报道。例如，Her-2在心肌细胞中同样存在，并且对心肌细胞发挥正常功能具有一定的影响，Herceptin 处理后可造成一定的心脏毒性。临床观察发现，Herceptin 与阿霉素联合应用增加了乳腺癌患者心功能衰竭的发生率[4]。

4 个体化治疗与生物标志物

肿瘤标志物 （Tumor biomarker，TBM） 由肿瘤组织或细胞产生，或是宿主对体内新生物反应而产生的，并进入到血液或体液或组织中而且含量明显高于正常参考值的一类生物活性物质。肿瘤标志物的检测和应用将会使肿瘤的个体化治疗更有效、不良反应更小，促使药物与致癌位点特异性结合并发生作用。研究发现，与标准化疗相比，EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）患者采用吉非替尼一线治疗可以明显延长无进展生存期（Progression-free survival，PFS）。

5 肿瘤靶向药物治疗的疗效评价

与细胞毒类药物不同的是，靶向药物治疗后，肿瘤大小常无变化，但是出现肿瘤组织的坏死，所以，靶向药物临床研究的评估终点就变得更为复杂。根据肿瘤最大径总和变化的实体瘤疗效评价标准（RECIST）难以满意地评估靶向药物的临床疗效。因此，进入分子靶向药物时代，人们应针对不同作用机制的药物，需要不同的评估肿瘤疗效的成像技术和方法。例如，目前靶向EGFR的药物很多，至今有3 项研究用分子和功能成像技术对药物的疗效进行了评价[8]。

6 结语和展望

肿瘤分子靶向治疗的研究取得了巨大进展，为肿瘤早期发现、治疗方案制定、预后观察提供了参考。但由于肿瘤的多样性、异质性及复杂程度，分子靶向药物治疗仍存在很多不足，疗效评价还有待于研究者进一步探讨。但是我们相信，随着研究的不断深入，会有更多的靶向治疗药物面世，在不久的将来，个体化分子靶向药物治疗必将步入一个全新的时代。

参考文献：

[1] 胡政，周桂生，周光飚. 肿瘤的分子靶向治疗[J].中国医药生物技术，2010，5（5）：335-41.

[2] 陈思伊，张晓鸽. 肿瘤生物标志物在肿瘤个性化治疗中的意义[J].中国医药科学，2012，2（5）：47-8.

[3] 郭子皓，郝建宇. 胰腺癌的靶向药物治疗进展[J].中国新药杂志，2010，19（19）：1767-70.

[4] 柴雅明，糜漫天，郎海滨. Herceptin治疗HER-2过表达性乳腺癌研究进展[J].中国妇幼健康研究，2006，17（4）：339-41.

[5] 张帆，阎欢，宫平. 小分子c-Met激酶抑制剂的研究进展[J].中国药物化学杂志，2010，20（5）：426-33.

[6] 丁健. 分子靶向抗肿瘤药物十年历程启迪[J].世界临床药物，2012，33（1）：40-4.

[7] 刘耀文. 细胞毒药物与分子靶向治疗的联合应用[J].国外医学药学分册，2005，32（3）：155-8.

[8] 徐建明. 肿瘤靶向药物治疗的疗效评价[J].中国实用外科杂志，2010，30（7）：529-31.