个体化综合治疗:有望使肺癌变成慢性病

如何改善肺癌疗效，延长患者的生存时间，提高患者的生活质量，是我们关注的焦点，也是迫切需要解决的问题。通常，早期肺癌以手术治疗为主，术后视情况进行化疗或放疗；中期肺癌，常先行新辅助化疗或者放疗，然后根据情况进行手术治疗；晚期患者，常以化疗为主，辅以局部放疗。随着分子靶向药物的问世，传统治疗模式发生改变，肿瘤个体化综合治疗应运而生。

肺癌个体化综合治疗是指由内科、外科、放疗科、影像科、病理科、转化研究室等组成的多学科团队，根据患者临床病理特征、病理类型、分子分型、疾病变化等综合考虑，制定的针对每个患者的个体化治疗方案。肺癌个体化的综合治疗因人施治，可提高肺癌治疗效果，将肺癌患者的总生存期延长2～3年，甚至更长时间。对部分患者来说，肺癌不再是绝症，正在像高血压、糖尿病一样，成为可控的慢性病。

综合治疗：战胜肺癌的理想策略

过去，手术、放疗、化疗是肺癌主要治疗手段。在传统治疗模式下，常常是以单一的治疗手段为主，直到疾病明显进展或者不再耐受这种治疗手段，才更换另一种治疗手段，经常是事倍功半。随着对肺癌发病机制的深入理解，人们认识到肺癌的发生、发展、转移、疾病复发、耐药是一个复杂多变的过程，需要多学科综合治疗，即各个学科的医生通力协作，根据疾病的变化，对不同的患者或者同一个患者疾病的不同阶段，采取不同的治疗方法，也就是要因人、因时施治，才能取得良好的治疗效果。而靶向药物的问世，逐渐促使肺癌治疗进入肿瘤个体化、精准治疗时代。

靶向治疗：肿瘤精准治疗的典范

靶向药物作为精准医学的“先锋”，很好地诠释了以标准化治疗为基础的个体化治疗策略。通常，我们把肿瘤发生、发展过程中的关键基因改变称为驱动基因，靶向药物可以精准作用于驱动基因，从分子水平逆转肿瘤的恶性生物学行为，且对正常组织细胞影响较小，副作用轻微。EGFR基因突变、ALK融合突变是肺癌的两个重要驱动基因。针对EGFR和ALK基因的靶向药物，可使晚期肺癌患者的疾病进展风险下降70%，疾病进展时间由传统治疗的4～6个月延长到1年左右，并可使部分患者获得长期生存。

靶向治疗颠覆了传统肿瘤治疗理念，让人们知道原来同一种肿瘤患者，治疗效果存在千差万别。最初，靶向药物的应用仅仅是根据患者的性别、种族、吸烟史，以及肿瘤的病理类型进行选择，常用于高龄、身体状态差无法耐受化疗的患者。随着研究的深入，人们发现，靶向治疗的疗效与基因分型显著相关，存在驱动基因突变的患者若进行相应的靶向药物治疗，可以获得非常好的疗效。

目前，靶向治疗主要用于晚期肺癌患者，从初始治疗到疾病复发耐药后的治疗，靶向治疗均参与其中。靶向治疗能否在早、中期肺癌患者中发挥辅助治疗作用，或者在新辅助治疗中发挥延缓疾病复发、提高治愈率的作用，目前仍在探索中。

虽然靶向药物疗效好，毒性小，但并不是所有肺癌患者均适用。目前，依据预测疗效的标志物，即驱动基因突变，靶向药物被分为两大类：

1. 有预测疗效的标志物 这类靶向药物有能够明确预测其疗效的标志物，如预测靶向药物EGFR-TKI疗效的标志物是EGFR突变。若基因检测发现患者有EGFR突变，表明患者可以从靶向药物EGFR-TKI中获益，能够接受靶向药物治疗；若基因检测没有发现EGFR突变，则患者不适合接受靶向药物EGFR-TKI治疗。这部分患者如果接受靶向药物治疗不但无益，还会因此错失最佳治疗时机，延误病情。

2. 没有预测疗效的标志物 即目前人们还没有找到能够预测其疗效标志物的靶向药物。目前，医生主要根据一些临床特点进行选择，比如抗血管靶向药物贝伐单抗，这类靶向药物常与传统化疗药物一起，联合用于治疗肺癌。

应对病情进展：为患者争取更长生存时间

然而，靶向药物也不是万能的，随着治疗时间的延长，部分患者会出现病情进展，即靶向药物发生了“耐药”。临床证实，在靶向治疗过程中，患者的病情会随着治疗而发生变化，不同的患者疾病进展的模式不同。如果靶向治疗中，患者疾病进展缓慢，可以继续口服靶向药物；如果患者仅出现局部病灶进展，根据疾病进展部位，可以在继续口服靶向药物同时，选择合适的治疗方式，如手术、放疗等手段进行局部干预；如果患者出现多个部位病灶的进展，需要重新获取肿瘤组织标本，明确疾病进展原因，然后根据相关的指标和疾病进展原因，更换治疗方案。

延伸阅读：靶向药物“”耐药”分两类

1.原发耐药 在EGFR敏感突变的非小细胞肺癌中，约有40%的患者对EGFR-TKI初始治疗即无效，这种情况称为原发耐药。

2.继发耐药 约60%的患者在EGFR-TKI治疗8～14个月发生耐药，称为继发耐药。在EGFR-TKI众多的耐药机制中，60%左右为T790M基因突变。针对T790M突变的第三代EGFR-TKI药物，成为这部分患者疾病进展后的第一选择。肺癌的耐药机制极其复杂，针对T790M突变的第三代TKI依然会发生耐药，认识耐药机制以及克服耐药，将成为未来需要解决的问题。

基因检测技术：助力肺癌精准治疗

除了肿瘤治疗发生巨大了变革外，基因检测技术也在发生日新月的进步，以EGFR检测为例，从最初的直接测序法到ARMS、Cobas检测平台，再到数字PCR，下一代测序[z1]。目前认为，肿瘤组织标本的基因检测结果仍然是靶向治疗的金标准，血液、胸腔积液等液体标本的检测是补充。在无法获得肿瘤组织标本时，通过液体标本进行基因分析，也可以作为选择靶向治疗的参考。肺癌的基因分析已经实现从定性到定量，从单基因到多基因，从有创到无创，从静态到动态监测， 能充分利用有限的肿瘤标本获得更多的信息，指导个体化治疗，还能评价疗效、检测耐药。