慢性心力衰竭药物治疗的“新常规”

心力衰竭(心衰)是一种复杂的临床综合征,是一个渐进的发展过程,迄今仍无法使之逆转或停止。这就凸显了早期预防、阻断疾病发展链的重要性和紧迫性。

美国纽约心脏病学会根据患者自觉的活动能力将心功能分为Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级和Ⅳ级共4级(NYHA)。Ⅰ级:日常活动无心衰症状(呼吸困难、乏力);Ⅱ级:一般体力活动出现心衰症状;Ⅲ级:轻微活动即出现心衰症状;Ⅳ级:休息时也出现心衰症状。

目前,各国指南根据心衰演变的全过程,从心衰的高危人群进展至器质性心脏病,出现心衰的症状/体征,直至难治性终末期心衰,分为A、B、C、D 4个阶段,更加强调了从“防”到“治”的全面概念,以及针对不同阶段的治疗对策。

基于近年来大量循证医学的证据,心衰的治疗原则是:纠正血液动力学异常,减轻、缓解症状;提高运动耐量,改善生活质量;防止心肌进一步损害,延缓心衰进展;提高生存率,降低发病率、死亡率。治疗上不能仅限于缓解症状,要以改善左室重构、改善左室功能为主,延缓疾病进展,从而达到改善生活质量和降低死亡率的目的。

β受体阻滞剂:适应证最广

β受体阻滞剂通过遏制过度激活的肾上腺素能受体通路,降低慢性心衰时交感神经系统兴奋的程度。所有慢性收缩性心衰,心功能Ⅱ、Ⅲ级且病情稳定,无禁忌证者均应在ACEI、利尿剂和(或)洋地黄的基础上加用β受体阻滞剂。β受体阻滞剂自小剂量开始应用,2周后剂量可加倍,应根据患者的个体状况缓慢增加剂量,疗效常在2～3个月后出现,长期应用可逆转左心室重构,减轻心肌肥厚,减少瓣膜反流,提高左室射血分数(LVEF),使总死亡率下降34%,猝死率降低>40%。

MERIT-HF研究中应用的美托洛尔缓释片由12.5 mg/日递增至200 mg/日。CIBIS-Ⅱ研究中比索洛尔由1.25 mg/日递增至10 mg/日。U.S.卡维地洛试验中卡维地洛由3.125 mg/日 ,逐渐递增至25 mg/日 。

β受体阻滞剂应用的禁忌证支气管痉挛性疾病;心动过缓(心率

ACEI:心衰治疗的基石

血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和抑制缓激肽的降解,提高缓激肽水平而发挥治疗作用。

SOLVD、CONSENSUS、VAL-HeFT等39个研究证实,ACEI是心衰治疗的基石和首选药物,所有心衰患者必须应用ACEI,包括心功能Ⅰ级的患者,慢性、稳定的患者应终生应用。ACEI的临床疗效一般数周后出现,通常与利尿剂、 β受体阻滞剂、洋地黄联合应用,由小剂量开始,逐渐增加至靶剂量。

ACEI的绝对禁忌证是血管神经性水肿、无尿性肾功能衰竭和妊娠。以下情况需慎用ACEI:双侧肾动脉狭窄;血肌酐水平显著升高(>265.2 μmol/L);高血钾症(>5.5 mmol/L);收缩压

ACEI的不良反应包括:与血管紧张素抑制有关的不良反应,如低血压、肾功能恶化、钾潴留;激肽积聚有关的不良反应,如咳嗽和血管性水肿;其他不良反应,如皮疹和味觉障碍。ACEI应用过程中应监测血压、肾功能和血钾等变化。

ARB:不能耐受ACEI的替代药

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)主要通过阻断血管紧张素Ⅱ和其Ⅰ型受体(AT1)的结合,从而遏制AT1过度激活所致的各种不良影响;还通过加强血管紧张素Ⅱ与其Ⅱ型受体(AT2)结合产生各种有益的作用。

ELITE-Ⅰ、ELITE-Ⅱ、RESOLVD等研究证实ARB治疗心衰有效,因此ARB可用于不能耐受ACEI的患者,不主张取代ACEI治疗心衰。ARB临床上可应用于A阶段患者预防心衰,亦可用于B、C和D阶段患者;关于ACEI加用ARB治疗心衰,现有临床试验的结论不一致。根据VALIANT试验的结果,急性心肌梗死后并发心衰的患者,不宜联合使用这两类药物。当ACEI、ARB与醛固酮受体拮抗剂合用时,有增加肾功能异常和高钾血症的危险,不推荐三者合用,ACEI与醛固酮拮抗剂合用优于ACEI与ARB合用。

利尿剂:治疗的基础或首选药

目前虽然并无利尿剂降低死亡率的临床证据,但其可减轻液体潴留,改善患者症状。襻利尿剂是多数心衰患者的首选药物,噻嗪类仅适用于轻度液体潴留、伴高血压和肾功能正常的心衰患者。心衰伴体液潴留时,均应给予利尿剂。利尿剂一般与ACEI、β受体阻滞剂联合应用,可用于稳定或不稳定的心衰患者。

应用过程中评价患者尿量和慢性心衰的症状和体征。利尿剂用量应根据症状缓解情况和容量负荷情况逐渐调整至合适剂量,体重变化可反映容量负荷情况,每日体重下降0.5～1 kg较合适,每3天体重增加>2 kg应增加利尿剂,逐渐加量使体重控制在干体重。因过度利尿可能引起低血压,加重肾功能不全,使用ACEI前可考虑将利尿剂减量;由于β受体阻滞剂加重液体潴留,使用时可能需要增加利尿剂剂量。静脉应用、联合应用多种利尿剂,在应用多巴胺后使用利尿剂,均能增加利尿的作用。

电解质失衡是利尿剂常见的不良反应,可引起低钾、低镁血症诱发心律失常,心衰患者血钾最好维持在3.8～5.3 mmol/L。不稳定心衰患者应监测血肌酐、尿素氮和血钾变化,稳定期的心衰患者应每3～6个月检测血肌酐和血钾。

醛固酮拮抗剂:适用中、重度患者

醛固酮受体拮抗剂适用于NYHA心功能Ⅲ或Ⅳ级的中、重度心衰患者,尤其是急性心肌梗死后并发心衰患者。应用小剂量的螺内酯,起始量10 mg/日,最大剂量为20 mg/日,亦可根据病情变化隔日给予。主要不良反应是高钾血症和肾功能异常,临床试验中入选的患者血肌酐水平在176.8(女性)～221.0(男性) μmol/L以下,血钾

使用醛固酮受体拮抗剂时,应加用襻利尿剂并停用钾盐。使用螺内酯出现高血钾的易患因素为血肌酐>141.1 μmol/L、血钾>4.2 mmol/L和联合应用大剂量ACEI。约10%的男性在应用螺内酯后出现乳腺增生症,而依普利酮无此不良反应。

地高辛:用于改善心衰患者症状

DIG试验入选6801例LVEF≤45%的心衰患者,在标准治疗的基础上随机给予地高辛或安慰剂,随访3.5年,结果发现地高辛不降低总死亡率,但使心衰住院率下降34.8%。

对心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级或慢性心衰伴房颤的患者,建议应用地高辛,可与利尿剂、ACEI、β受体阻滞剂联合应用。多数患者能耐受长期治疗。地高辛的起始和维持剂量为0.125～0.25 mg/日,>70岁、肝肾功能受损、瘦小患者应减少剂量。非洋地黄类正性肌力药物在PROMISE等研究中证实长期应用增加死亡率,多用于常规治疗无效或终末期心衰(Ⅲ、Ⅳ级)、急性心衰或慢性心衰恶化,并且短期应用。