溶栓药物的合理应用

缺血性脑卒中超早期静脉溶栓是目前改善卒中结局最有效的药物治疗手段。2009年中国脑卒中医疗质量评估显示，我国缺血性卒中患者静脉溶栓比例为1.9%，发病3小时内患者的溶栓率也只有8.9%（使用尿激酶者约为6%，使用rt-PA者约为3%）[1]，明显低于发达国家报道的3.8%～10.2%的溶栓比例。因此，提高医务人员对溶栓药物应用的认识，对大众进行健康宣教，可缩短患者来院时间、使其从溶栓中获益的机会很重要。本文结合病例概述静脉溶栓药物的合理应用。

病例简介

患者，男，75岁，体重60 kg，就诊前2.5小时突发言语不清伴右侧肢体无力，右上肢尚可抬起，可行走，病情逐渐进展，1小时前完全不能言语。

患者既往高血压病史3年，不规律服降压0号，平时血压140～175/70～100 mm Hg。糖尿病1年，未规律服药。近期无手术及出血性疾病病史。

查体：Bp 180/110 mm Hg，神清，完全运动性失语，右中枢性面舌瘫，右上肢肌力Ⅲ级，右下肢肌力Ⅳ级，右Chaddock征（＋）。NIHSS评分为11分。头颅CT未见异常。血常规，肝、肾功能，电解质，凝血功能等大致正常。快速血糖9.8 mmol/L。即刻给予卡托普利舌下含服，复测血压165/90 mm Hg。患者家属知情同意后，于发病3.5小时开始静脉溶栓治疗。

具体方案如下：rt-PA 0.9 mg/kg，总量54 mg，5.4 mg于1～2分钟内静脉推注，其余部分于1小时内静脉泵入。

溶栓过程中，每15～20分钟查看患者，其言语能力未逐渐好转，右侧肢体无力较前恢复。监测血压155～170/75～95 mm Hg。溶栓开始半小时后，患者出现牙龈出血，予对症处理后未再出血。

溶栓结束时查体：神清，言语稍欠清，表达可，右中枢性面舌瘫，右上肢肌力Ⅳ－级，右下肢肌力Ⅴ－级，右Chaddock征（＋）。

溶栓结束后1小时查体：言语基本清楚，右鼻唇沟稍浅，伸舌居中，右侧肢体Ⅴ－级，右Chaddock征（＋）。NIHSS评分为2分。

溶栓后24小时患者体征无明显变化，复查头颅CT未见出血，开始给予阿司匹林抗血小板治疗。完善头颅MRI+DMRI示左顶叶及颞叶片状DWI高信号。

该病例为大脑中动脉皮层支供血区脑梗死，发病时NIHSS评分为11分，在溶栓时间窗内来诊，头颅CT未见出血及责任病灶，符合溶栓适应证。患者来诊时血压过高，但给予降压治疗后达到溶栓要求，血常规、凝血功能无异常，无近期手术及出血病史等溶栓禁忌证。及时给予rt-PA静脉溶栓治疗，改善了患者的预后。

从此病例可以看到，安全、有效的实施静脉溶栓治疗，合理应用溶栓药物建立在对卒中的正确诊断、禁忌证和适应证的严格把握、对溶栓后出血风险的预测、对溶栓过程的密切监护等基础之上。

缺血性卒中的正确诊断

合理的溶栓治疗始于正确的诊断。典型缺血性卒中的诊断比较简单，但对于不典型卒中、假卒中而言，特别要避免溶栓时间窗的误诊，否则会造成严重后果。可能呈卒中样发病而被误诊的疾病或情况包括：严重感染，癫痫发作后状态，代谢性疾患如低血糖、代谢性脑病，安定类药物过量等，须警惕并认真排除。

适应证和禁忌证的严格把握

应用溶栓药物需严格把握其适应证和禁忌证，结合患者具体情况权衡风险和收益比，审慎的决定是否可以进行溶栓治疗。下面就患者年龄、发病时间窗、卒中严重程度、血糖和血压的监控等最可能影响溶栓风险和收益比的一些因素进行具体分析。

年龄

由于缺乏来自低龄和高龄患者的证据，我国指南规定溶栓年龄限制在18～80岁[2]。但欧洲卒中组织（ESO）指南建议：经过筛选的18岁以下和80岁以上的患者，仍可静脉应用rt-PA（Ⅲ类证据，C级建议）[3]。由于青少年卒中的病因常不同于成人，需谨慎考虑溶栓治疗。对于高龄患者，大型回顾性研究显示，静脉溶栓改善功能结局的益处在40～90岁的人群内是一致的，在高龄组有略胜一筹的趋势。但80岁以上者的症状性脑出血（sICH）发生率显著升高（11% vs 8.3%）[4]。由此可见，高龄患者不应排除在溶栓治疗之外，但由于溶栓风险、特别是颅内出血风险增加，且高龄本来是卒中死亡最重要的危险因素之一，高龄患者溶栓治疗的绝对获益小，仍需慎重。

时间窗

“时间就是大脑”，时间窗几乎是溶栓最看重的指标。美国神经疾病和卒中研究国立学会（NINDS）试验证实了3小时内rt-PA静脉溶栓能有效改善神经功能，降低病残率[5，6]。欧洲急性脑卒中协作组研究（ECASSⅢ）证实了发病后3～4.5小时rt-PA静脉溶栓仍然有效，使溶栓时间窗扩大了1.5小时，可使更多患者能从溶栓治疗中获益[7]。

2010年的大型汇总分析也显示，发病4.5小时内进行溶栓治疗可以获益。发病90分钟内开始应用，收益最大。而开始溶栓治疗的时间越长，疗效越差[8]。故溶栓越早开始，获益越大。对发病超过4.5小时的患者，溶栓治疗增加病死率，其危害超过获益[8]。

其实延长时间窗的关键是证实溶栓开始时还有足够多的缺血半暗带，这是溶栓的病理生理学靶点。如何快速、准确地识别带有足够多缺血半暗带的卒中患者，是现代脑影像学研究的热点，将来也许可以借此来筛选超过3～4.5小时时间窗的患者。

卒中严重程度

我国指南中溶栓要求“脑功能损害的体征持续存在超过1小时，且比较严重”[2]。

强调持续时间是为了与TIA的鉴别。神经功能缺损症状持续1小时，自发恢复的可能性低于2%。所以，神经功能缺失持续是本质，而1小时并不是溶栓的绝对时间低限，若在1小时内完成诊断和资料收集，应该即刻准备溶栓治疗。

关于卒中严重程度的要求，我国指南表述较模糊，这是由于对美国国立卫生院脑卒中量表（NIHSS）判断病情严重程度的作用、分界值及CT梗死面积的界定尚缺乏足够的研究证据。欧美指南也没有规定NIHSS的下限[3，9]。关于NIHSS的上限，欧洲管理机构不推荐NIHSS≥25分的重症患者给予溶栓[3]，美国指南提到NIHSS＞22分可能预后差，易出血转化[9]。

NINDS研究的试验后分析提示，NIHSS评分为6～20分的患者预后较整个治疗组更好，提示中度卒中静脉溶栓获益更大。重症卒中无论溶栓与否预后都差，且出血风险较高，能否从溶栓治疗中获益仍需探讨。对小卒中患者，溶栓可能通过阻止病情进展而获益，且出血风险低。但轻微卒中的溶栓还没有Ⅱ级以上的循证证据支持，目前不推荐过于轻微的卒中进行静脉溶栓。

血压、血糖的评估和控制

在溶栓治疗前评估和稳定的控制血压非常重要，应控制血压＜180/100 mm Hg[2]。若用药后血压不能达标，或需要持续输注硝普钠，提示血压稳定性差，不适合接受溶栓治疗[9]。但要注意，过度降压可能减少缺血半暗带的整体灌注，减少良好预后的机会。

本文患者来诊时血压180/110 mm Hg，舌下含服卡托普利12.5 mg，复测血压165/90 mm Hg，此后监测血压稳定，可以进行溶栓治疗。

血糖在溶栓前（包括使用药物纠正后）仍低于2.7 mmol/L或高于28.1 mmol/L是溶栓的禁忌。血糖超过11.1 mmol/L时要给予胰岛素治疗。在血糖低于2.8 mmol/L时给予10%～20%葡萄糖口服或注射治疗[2]，将血糖控制在8.3 mmol/L为宜。纠正血糖很快，但高血糖或既往糖尿病史是增加溶栓后出血的独立危险因素。

溶栓后出血风险的预测

溶栓疗法最可怕的并发症是颅内出血，特别是sICH。溶栓后出血评分（hemorrhage after thrombolysis score，HAT score）系统简单易行，可用于出血风险的预测，有助于筛选溶栓后出血高危人群。包括3项指标：（1）既往糖尿病史，或发生卒中后在进行溶栓前随机血糖≥11.1 mmol/ L，满足其中任意一条记1分，否则记0分；（2）溶栓前的NIHSS评分，＜15分记0分，15～19分记1分，≥20分均记2分；（3）可见的早期卒中CT改变，CT上没有任何早期卒中表现记0分，发现CT上＜1/3大脑中动脉支配区的早期低密度区域记1分，发现CT上≥1/3大脑中动脉支配区的早期低密度区域记2分。以上3项得分的累积值为最终的HAT分值（0～5）[12]。HAT得分越高，颅内出血风险越大，预后越差。当HAT分值达到3分时，sICH的比例接近15%，这已经远远大于 NINDS研究治疗组5.9%的颅内出血率，如果此时开展溶栓必须非常谨慎。

溶栓的监护

溶栓患者需收入重症监护室或卒中单元监护。定时进行神经功能检查，在溶栓开始1小时内每15分钟一次，此后每小时一次直到24小时。如果患者出现严重头痛、急性高血压、恶心或呕吐，应立即停用溶栓药物，急查CT，定时测量血压，最初2小时每15分钟一次，随后的6小时每30分钟一次，最后每小时一次，直至24 小时。如果收缩压≥180 mm Hg或舒张压≥100 mm Hg，要提高测血压的频率，给予降压药如乌拉地尔以维持血压等于或低于该水平，推迟放置鼻胃管、保留导尿管或动脉内测压导管。使用rt-PA24小时后，在开始使用抗凝剂或抗血小板药前，复查头颅CT。

需注意：rt-PA有出现血管源性水肿的风险，约1%～5%的患者发生舌、面、颈部血管源性水肿，多数症状轻微、迅速缓解；有导致呼吸道部分梗阻的报道，服用ACEI类药物者风险增加，可应用糖皮质激素、抗组胺类药物治疗，喉头水肿影响呼吸时可能需要气管插管。

此外，要严密观察有无出血表现，特别需注意有无严重的全身出血如胃肠道出血、腹腔内出血，一旦发生，需马上停药。

溶栓药物的选择

阿替普酶

阿替普酶是美国FDA批准的超早期溶栓治疗的惟一药物，属于第二代溶栓药，是通过基因重组技术生产的组织型纤溶酶原激活剂，与血栓中纤维蛋白结合后，才能被激活，诱导纤溶酶原转化为纤溶酶，导致纤维蛋白降解，血块溶解。该药具有纤溶特异性，全身性纤溶作用小，无抗原性，但半衰期短（4～6分钟），价格昂贵，有一定的出血、血管再闭风险。

FDA批准的静脉rt-PA剂量为0.9 mg/kg，最大剂量为90 mg，先团注10%（1分钟内），其余剂量静脉滴注（持续60分钟）。但该结论主要是欧美国家试验得出的，而rt-PA在不同人种的最佳用量可能不一致。日本研究者报道低剂量rt-PA（0.6 mg/kg）治疗的有效性相似，但尚缺乏大规模随机试验的的结果[10，11]。我们的研究小组对89例国内患者进行rt-PA静脉溶栓治疗， 按0.6 mg /kg，50 mg的最大剂量进行开放试验，同时加用自由基清除剂依达拉奉，发现其结果与NINDS试验的结果相似。提示这个结果对中国人种同样有意义，不但降低了药物的剂量， 而且能节省药物费用，可能更适合我国的国情，但还需要试验数据来证实这个结论。

尿激酶（UK）

UK属于第一代溶栓药，半衰期约为15分钟，无抗原性，目前在我国广泛使用。该药是从人尿中提取的一种丝氨酸蛋白酶，可催化裂解纤溶酶原转为纤溶酶，产生纤溶作用，不仅能降解纤维蛋白凝块，亦能降解血循环中的纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等。由于缺乏特异性，尿激酶可使全身纤溶亢进，导致出血并发症的发生。我国“九五”攻关课题显示，急性缺血性卒中患者6小时内应用UK100万～150万IU静脉治疗相对安全、有效。因此，我国指南对于尿激酶给予了Ⅱ级推荐[2]，但在国际上缺乏高质量循证医学证据。此外，一旦发生sICH，病死率可达50%。因此，不能盲目开展尿激酶静脉溶栓治疗。如果开展该治疗，可以参照rt-PA的适应证和禁忌证，并且应该更加严格的把握。

新的溶栓剂

虽然rt-PA已成为急性缺血性卒中溶栓治疗的基准，但新的溶栓剂可能会更有效。如去氨普酶和替奈普酶制剂比组织型纤溶酶原激活剂（tPA）有更长的半衰期和更多的纤维蛋白特异性，从而减少全身出血并发症的风险[13～15]。去氨普酶的额外好处是无tPA在细胞水平所见的神经毒性和不刺激淀粉样蛋白的产生。在心肌缺血的处理中，替奈普酶可使冠状动脉更快速的再灌注，现在心肌梗死治疗如果需要使用血栓溶解剂，则替奈普酶是治疗选择。

这些新的溶栓剂都正在缺血性卒中患者在第二期和第三期临床试验中探索应用[16～20]。虽然早期的第二期去氨普酶试验结果令人鼓舞，在MRI为基础的结果指标上有明确的剂量-反应作用，但第三期的试验的阴性结果令人失望[16～18]。试验不成功的原因很复杂，可能包括用MRI和CT不匹配的标准作为成像技术来选择患者的方法不佳和卒中发作后治疗时间窗延长至9小时使用有关。目前正在进行进一步的第三期试验[20]。

替奈普酶在美国和澳大利亚的第二期试验中测试[19，20]。此时，治疗卒中的替奈普酶的最佳剂量还不确定，但参考用于心脏溶栓（0.5 mg/ kg）的剂量，应该低于这个剂量。在一个小规模的试点研究中[20]，在15例接受0.1 mg/kg的替奈普酶和35例患者接受标准剂量的tPA相比，用磁共振血管造影（MRA）和MRI灌注加权成像（PWI）测量，发现血管再通和再灌注率明显更高。在替奈普酶组，没有出现脑实质血肿，但tPA组中有4例出血。澳大利亚进行的随机对照的第二期试验中，使用相同的主要结果指标，0.1 mg/kg和0.25 mg/kg的替奈普酶与tPA比较，其结果已接近完成。在美国进行的剂量范围的Ⅱb/Ⅲ期研究中，比较0.1 mg/kg、0.25 mg/kg和0.4 mg/kg替奈普酶与使用tPA的试验被提前终止，原因是纳入病例太慢[21]。在随机的112例患者中，0.4 mg/kg的剂量被证明是劣势的，这可能是由于较高的症状性颅内出血率，但研究的终止要防止否认 0.1 mg/kg和0.25 mg/kg的替奈普酶剂量的效果。

综上所述，目前阿替普酶静脉溶栓是国内外指南推荐的超早期治疗的首选方法[2]，且就患者选择、溶栓时间窗确定、用法用量、评估和监测指标等诸多方面已逐渐达成一致认识。

尿激酶价格低廉，符合我国国情，是我国指南Ⅱ级推荐用药[2]，但缺乏高质量循证医学证据，不能盲目开展尿激酶静脉溶栓治疗。如果开展该治疗，可以参照rt-PA的适应证和禁忌证，并且应该更加严格的把握。安全、有效的实施静脉溶栓治疗，建立在对卒中的正确诊断、禁忌证和适应证的严格把握、对溶栓后出血风险的预测、对溶栓过程的密切监护等基础上。国际上一些正在进行的临床试验将有助于进一步界定静脉阿替普酶的治疗时间窗，与此同时，对新型溶栓药物仍需要更多临床研究，以明确其安全性和有效性。

（注：由于版面限制，参考文献已略，如有需求，请与本刊编辑部联系。）