他汀类药物在冠状动脉粥样硬化性心脏病调脂治疗中的作用及策略

摘要：他汀类药物是日前最有效的降低胆同醇药物，也是目前临床上应用最广泛的降脂药物。大量循证医学充分论证了他汀类药物可以明显减缓冠状动脉病变的进展，降低冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)患者的病死率，他汀类药物的调脂治疗已成为冠心病防治的重要策略。

关键词：冠状动脉粥样硬化性心脏病；他汀类药物；调脂治疗

中图分类号：R543.3　文献标志码：A　文章编号：1672―4208(2012)05―0014―03

冠心病是发达国家和发展中国家人群中致残和致死的主要原因。据统计，美国每年新发的急性心肌梗死患者约150万，病死率约占30％，存活患者在随后5年遭遇心血管事件的概率大约是80％，死于冠心病的机会是其他人的2倍。预防冠状动脉和其他动脉硬化疾病的发生、发展，阻止病情的恶化和复发，可以显著降低死亡率。大量循证医学充分论证了胆固醇与冠心病的关系，在冠心病众多的危险因素中，胆固醇升高是冠心病最危险的因素之一，参与动脉粥样硬化的发生、发展及病变恶化的全部过程。冠状动脉粥样硬化的危险性与血清LDL-C的水平呈正相关，与HDL-C的水平呈负相关，降低血中TC水平，尤其是降低LDL-C水平能显著预防和治疗病变的发生和发展。临床研究证明，血清TC水平每增加1％，发生冠状动脉事件的危险性就增加2％-3％；LDL-C每降低1％，冠心病的危险约下降2％。降低胆固醇尤其是降低LDL-C已成为冠心病防治的重要策略。应用他汀类药物降低胆固醇，是防治冠心病的最有效措施

1　他汀类药物的降脂与抗动脉粥样硬化作用

1.1降脂　他汀类药物是目前最有效的降低胆同醇药物，也足目前临床上应用最广泛的降脂药物。其降低胆同醇的机制是通过对羟甲基戊二酸辅酶A(HMC-eoA)还原酶的竞争性抑制，使肝细胞内胆固醇的生物合成减慢，引起细胞膜表面LDI。受体表达增加，使血浆清除LDL加快。同时，胆同醇合成减少也可以使肝脏合成载脂蛋白B减少，从而使VLDL-C降低。因此，他汀类药物主要降低TC和LDL-C，在一定程度上降低TG和VLDL-C，同时增加HDL-C，他汀类药物的降脂特点是强效，该药至少可降低LDL-C 20％以上，超过其他降脂类药物。当他汀类药物的剂量增大1倍时，其降低LDL-C的幅度增加约6％，药物剂量与效果并不呈线性相关关系并轻度降低TC和升高HDL-C作用，安全性好。他汀类药物品种较多，日前临床常用的有辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等，这些药物的常用剂量一般每次5-40mg，可降低LDL-C水平30％～40％。

1.2抗动脉粥样硬化　他汀类药物除具有调脂作用外，还具有改善内皮功能、抑制炎症反应、抗血栓、抑制泡沫细胞形成以及加固斑块纤维膜的作用，稳定粥样斑块，防止破裂。他汀类药物通过其降脂作用，从根本上遏制了冠状动脉粥样硬化病变的形成和发展，通过调脂外作用阻止了病变的发生与进展，从而使动脉粥样硬化斑块消退、延缓或逆转。大约70％～80％的急性冠状动脉综合征是由于轻、中度冠状动脉斑块的破裂继发血栓形成所致。他汀类药物的调脂和训脂外作用可以使斑块趋于稳定，防止斑块破裂，对减少不稳定型心绞痛、急性心肌梗死等起到了极为重要的作用。临床研究揭永，他打‘类药物的调脂治疗组与安慰剂组相比，每年血管直径狭窄百分比减少了1％～3％。调脂治疗虽然仅轻度改善了血管的狭窄程度，但由于其带来的斑块稳定却明显降低了主要心血管事件(降低25％～50％)。

越来越多的临床证据证明，冠心病人群可以从强化降低LDL-C中获得更大的临床益处。心脏保护研究(HPS)对20536例冠心病患者进行长达5年的研究，治疗组服用辛伐他汀，与安慰剂组比较，辛伐他汀使LDL-C水平降低了37％，心脏主要大血管事件减少了24％，冠心病死亡率降低18％。实验证实，不论受试者的初始血脂水平高低，积极进行降脂治疗，患者均可明显受益，血脂下降越明显，疗效越显著。积极调脂治疗减少心肌缺血事件研究(MIRACL)，入选3 086例发病24―96h的急性冠状动脉综合征患者，给予阿托伐他汀80mg／d治疗16周，结果治疗组的LDL-C水平降幅达到40％，安慰剂组降幅仅为16％。阿托伐他汀积极降脂治疗可降低终点主要危险性的16％。在治疗心肌梗死时普伐他汀或阿托伐他汀评估及抗感染研究(PROVE-IT)显示，普伐他汀40mgd组LDL-C水平降至2.59 mmol／L，阿托伐他汀80mg／d组LDL-C降至1.81mmol／L。研究结果表明，阿托伐他汀强化降脂治疗发生冠心病，主要终点事件较普伐他汀组降低16％。

2　他汀类药物在冠心病治疗中的应用

在进行调脂治疗时，应将降低LDL-C作为首要目标。根据是否有冠心病或并存冠心病的主要危险因素，确立调脂治疗的目标值。各国对冠心病降脂治疗需达到的目标值不完全相同，多数主张将冠心病患者的LDL-C降至2.6 mmol／L以下。参照2007发表的《中国成人血脂异常防治指南》，对于尚无冠心病的患者建议LDL--C水平

2.1早期治疗

冠心病患者早期服用他汀类药物会早期获益。有报道证实，急性冠状动脉综合征患者尽早服用他汀类药物，可降低死亡的危险。最近一项涉及7项研究、9553例急性冠状动脉综合征患者的分析表明，早期他汀类药物降脂治疗可显著降低患者两年内的死亡率以及不稳定型心绞痛和再次血管介入手术的发生率。

2.2长期治疗　他汀类药物治疗时间越长，患者获益越多。胆固醇水平升高、病变斑块内的炎症反应等因素是促使冠状动脉粥样硬化持续进展、恶化的重要原因。胆固醇70％是内源性合成的，治疗达标后如果停止药物治疗，其水平仍会继续上升，冠状动脉粥样硬化的病变将会持续发展[51。大规模临床试验证明了患者的临床获益与服用他汀类药物的时间相关，长期的调脂治疗可以使急性冠状动脉事件及冠心病的死亡率均减少30％以上。

2.3联合用药

2007年《中国成人血脂异常防治指南》要求，高危冠心病患者LDL-C水平的治疗目标

2.4不良反应

大多数患者对他汀类药物耐受良好，仅有少数出现肝功能异常、肌酶异常、肌病等不良反应。肝脏转氨酶升高的发生率约为0.5％～2％，呈剂量依赖性。他汀类药物相关的肌损害发生率为1.5％～3％，可表现为肌痛、肌无力、肌炎，严重时出现骨骼肌溶解。治疗时若转氨酶升高超过正常3倍以上，或肌酸激酶升高超过正常5倍以上，应及时停药，停药后大多数患者可恢复正常。多数他汀类药物通过细胞色素P450酶代谢，与同一代谢途径的药物联合使用时容易发生不良反应或药物间相互作用。应避免与他汀类药物同时服用的药物有红霉素、华法林、西咪替丁、胺碘酮等。此外酗酒也可增加肌病的风险。

此外，血脂异常与饮食和生活方式关系密切，所以饮食治疗和改善生活方式是血脂异常治疗的基础措施。无论是否进行药物调脂治疗，冠心病患者都必须控制总热量的摄入，减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入，选择能够降低LDL-C的食物；戒炯、避免过度饮酒、减轻体重、增加有规律的体力活动等。相关的临床干预试验表叫，恰当的生活方式改变，在有效控制血脂的同时可以有效减少心血管事件的发生。

综上所述，他汀类药物调脂药物是防治冠心病的重要策略。然而目前国内他汀类药物的使用状况存在明显不足，使用水平也不容乐观。李静对8161例明确诊断为冠心病的患者进行调查，发现服用他汀类药物的比例仅为54.1％，使用他汀类药物强化治疗的比例更低。随着我国冠心病患者尤其是高危患者的日渐增多，遵照指南进行规范化、个体化治疗，他汀类药物的使用将会为减缓动脉粥样硬化的进程和冠心病的有效防治带来更大的益处。