探索烟雾病,破解临床诊治新课题

2013年天坛国际脑血管病会议于6月28日至6月30日在北京国家会议中心隆重召开。在这届学术盛会上，长期致力于烟雾病研究的第307医院神经外科主任段炼教授继续主办大会烟雾病论坛，并出任该论坛主席。同时，在这届“天坛会议”上，段炼教授还主编了《聚焦烟雾病》的会议特刊。该特刊以其丰富翔实的内容，引起了诸多与会专家、代表们的高度关注。

此前据记者了解，烟雾病是一种慢性进展性脑血管病，从发现至今仅有50余年的历史。国外流调显示，该病的患病率约为10/10万。过去我国缺乏对该病的足够认识，造成了大量患者的误诊误治。实际上烟雾病是儿童最常见的脑血管病，也是成人脑卒中的重要原因。如何正确诊疗及研究这个疾病，已成医学界面临的一个新课题。

会后，本刊记者就与“烟雾病”临床研究及诊断、治疗相关的诸多话题，对段炼教授作了独家专访。

烟雾病：我们还处在认识的初级阶段

采访一开始，段炼教授即开门见山地说：“烟雾病又称为自发性基底动脉环闭塞症，是一种病因不明的、以双侧颈内动脉末端及大脑前、大脑中动脉起始部动脉内膜缓慢增厚，动脉管腔逐渐狭窄以至闭塞，脑底穿通动脉代偿性扩张为特征的疾病。”

段炼教授接着介绍说，烟雾病从发现至今仅有50余年的历史，第一个10年，人们逐渐认识了这个疾病的梗概，较全面地了解了其临床特征；第二个10年，主要是寻找其发病原因，探索治疗方法；第三个10年，认识到该病无确切有效的治疗药物，而外科治疗能够有效改善脑缺血患者的临床症状；第四个10年，随着磁共振血管成像（MRA）、经颅多普勒超声（TCD）等无创检查技术的应用，使烟雾病的检出率迅速提高，临床及基础研究飞速发展；第五个10年，人类全基因组的解序激励着人们又回到了对烟雾病致病基因的探索上。”

简单介绍了国际上针对烟雾病的研究现状后，段炼教授说，1957年，日本首次报道烟雾病，迄今也是发病率最高的国家。日本最近的一次流行病学调查显示，该病的患病率为6.03/10万，年发病率为0.54/10万。患病率和发病率较上一次的调查均显著提高。烟雾病起初被认为是日本人特有的一种疾病，随着1962年法国报告了第一例非日本裔烟雾病患者以来，世界各地均有报道，但仍以东亚国家的黄色人种高发，欧美国家的发病率远低于日本。在我国，首次报道烟雾病是在1978年，也就是说，有文献资料记载的中国烟雾病研究仅有30余年的历史，而且早期仅限于译文、综述和个案报道，缺乏对该病的足够认识，造成了大量患者的误诊误治。不过，近10年来，随着国内外医学交流的不断加强和国内学者的不懈努力，我国紧跟国际研究与发展的步伐，烟雾病的基础研究和临床诊疗工作得到迅速而全面的发展。

据记者了解，自2010年开始，受TISC（天坛国际脑血管病会议）组委会委托，段炼教授开始筹备并承办烟雾病论坛。对此，段炼教授介绍说，2013年的天坛国际脑血管病会议烟雾病论坛，既邀请到日本东京医科齿科大学的著名神经外科专家松岛善治教授和韩国汉城国立大学医学院的著名脑血管病专家Kim教授等外国专家，也请到了华山医院的徐斌教授、天坛医院的王嵘教授和宣武医院的马研教授等国内学者，这些专家学者代表了目前国内外相关领域的最高学术水平，所以，段炼教授说：“在继承以往成功经验的基础上，本次论坛进一步总结了近年来烟雾病的基础和临床研究领域的新进展、新成果与新趋势，为与会者提供了临床和科研工作的新思路、新方法，尤其让广大青年医师能真正受益。”

烟雾病是儿童最常见的脑血管病，也是成人脑卒中的重要原因。如何正确诊疗及研究这个疾病，已成为我国相关领域专家面临的一个新的课题。谈到目前我国烟雾病的研究现状，段炼教授说：“我们十年来收治4000余例次烟雾病患者，从中发现目前中国在烟雾病的诊治方面存在着流行病学数据缺乏，病因及发病机制不清，无统一诊断标准，无规范的治疗方式等诸多问题，我们也为解决以上问题一直在进行着不懈的努力。”

由此，段炼教授认为，分子遗传学及蛋白质组学研究的进步，有望在烟雾病的病因及发病机制研究中获得突破，从而可能对诊断和治疗带来划时代的改变；与此同时，多中心、大样本的随机对照研究，将为制定和规范烟雾病的诊疗策略提供依据。

现状：烟雾病病因尚不明确

关于烟雾病的病因，段炼教授告诉了记者四个字：“尚不明确！”然后，他从遗传学研究、免疫机制研究、流行病学特征和临床特征研究、血流动力学特征和手术疗效等四个方面，进一步阐释了这一观点。

据流行病学研究显示，烟雾病患者中6%至12%有家族史，由此可见，遗传因素在烟雾病的发病过程中起着极其重要的作用。段炼教授说，自从1995年首次发现人类白细胞抗原B51与烟雾病之间具有明显相关性以来，寻找与烟雾病发病相关的致病基因一直是烟雾病病因学研究的重点问题。21世纪初，通过微卫星标记基因组扫描研究和单核苷酸多态性标记基因组扫描研究，就已经发现有多个基因位点与烟雾病相关，而且部分基因的相关度很强，说明了烟雾病可能是一种多基因遗传性疾病。近5年来，随着脱氧核糖核酸测序技术自动化程度和基因分型技术的不断提高，全基因组关联研究方法被应用到烟雾病的遗传学研究中，并取得了一系列研究成果。尽管目前多项研究表明，RNF213基因很可能是烟雾病的重要易感基因，但先前的这些研究存在一定缺陷，如目前所有关于烟雾病的GWAS研究样本量均较小，烟雾病入组患者的纳入范围和家系病例定义标准不统一等等。然而，这些缺陷的逐步改进，则有可能使得烟雾病致病基因研究取得新的突破。

在免疫机制研究方面，段炼教授认为，尽管烟雾病并不是传统意义上的自身免疫性疾病，但很多研究报道，免疫介导的病理改变可能参与了烟雾病的发病过程。2010年发现甲状腺自身抗体与烟雾病的发病密切相关。2011年，通过对114例儿童烟雾病患者与114例健康对照者的血液样本检测，同样得出了甲状腺自身抗体水平与烟雾病发病密切相关的结论。除了甲状腺自身抗体，包括血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子和转化生长因子β在内的多种与血管新生相关的细胞因子，也都被证实在烟雾病患者体内表达异常。对此，段炼教授说：“尽管目前烟雾病的自身抗体检测尚不成熟，还有很多问题尚待明确，但其在发病机制研究和临床诊断方面的应用前景仍是值得我们期待的。”

早在20世纪80年代，日本就开展了全国范围的流行病学调查，而日本最近一次的全国范围调查，是在2004年。这次调查显示，在日本，烟雾病的患病率为6.03/10万，年发病率为0.54/10万，而1995年的患病率及年发病率却分别为3.16/10万和0.35/10万。段炼教授告诉记者：“发病率的上升反映了检查技术的进步和临床医师认识的加深。”

段炼教授还说，目前，烟雾病还是一种认知度相对较低的疾病，相对于日本来说，中国的人口众多，还存在地理、环境、文化差异等因素，要进行普查或大范围的抽样调查非常困难。因此，参考韩国、美国等国家的研究，进行多中心合作的临床特征调查可能是可行的方式之一。临床特征是诊断疾病的重要依据，对于选择治疗方法和判断预后有至关重要的作用。近几年国际上几个大的医疗中心利用医疗资源的整合优势，进行了多个大样本的临床特征研究，其中包括Steinberg和Kim等的研究。2012年，我们针对于2002～2010年收治的802例中国烟雾病患者的临床特征分析，是迄今为止世界范围内最大一组病例数的单中心烟雾病患者临床特征总结。该研究结果表明，无论在性别比还是发病类型上，中国烟雾病患者与其他国家均存在一定差异。

从20世纪90年代开始，血流动力学特征和手术疗效的评估就已经成为烟雾病临床研究的热点问题，而在最近10年间，随着国内医疗器械水平与国外差距逐渐缩小，国内在这方面的研究也已快速发展。在手术疗效评估方面，出血型烟雾病患者术后再出血风险是近几年国际上争议较大的热点问题，段炼教授曾多次在国际会议上与哈佛大学的Smith教授、日本京都大学的Miyamoto教授等多位烟雾病领域的权威专家交流。目前的主流观点认为，手术可能是降低再出血率的有效手段，但目前的确缺乏循证医学的证据支持。

关于这一点，段炼教授还提到了另一个近年来受关注的手术疗效评估问题，那就是患者认知功能的评价。段炼教授告诉记者，卒中、脑外伤等疾病患者经常伴有认知功能障碍和心理问题，因此有学者提出，应该关注烟雾病患者的认知功能障碍和生活质量等问题。但目前，我们对烟雾病患者在自然病程中和手术干预后认知功能的变化了解较少，所以，这方面值得我们进行更深层次的研究。

临床：烟雾病的治疗方式尚存争议

在采访中，段炼教授指出：“烟雾病目前的诊断标准在实际的应用中出现了一些质疑，给烟雾病的基础研究工作和临床诊断造成了一定的困惑；同时，尽管目前还没能找到对烟雾病治疗肯定有效的药物，但颅内外血管重建手术可以增加脑血供而阻止患者的临床症状进展已经成为共识。”

段炼教授进一步介绍说，血管重建手术可分为直接、间接和联合三种术式——直接血管重建手术最传统的方法是将颞浅动脉和大脑中动脉行端侧吻合，而在特殊情况下，枕动脉和大脑前动脉也可以作为颅外和颅内血管的替代。直接血管重建手术的优点是能够立即改善颅内的血供，减少术后发生卒中的风险，缺点则反映在要求一定手术技巧和设备，对于儿童或血管纤细的成人患者有一定困难；术中临时阻断血流增加脑缺血的风险；重建成功后瞬时的血流增加可导致过度灌注等几个方面。

间接血管重建手术的方法很多，目前常用的有颞肌贴敷术（EMS）、脑硬膜颞浅动脉血管融通术（EDAS）、脑硬膜颞浅动脉颞肌贴敷术（EDAMS）等等。间接手术的机制是在脑表面血管与供体组织间形成自发性的血管代偿，其优点是手术操作难度较小，缺点是不能立即改善患者颅内血供，可能需要2周到 3 个月的时间才能完成代偿。EDAS因其手术简单，有明确血供来源等优点被广泛应用，是目前最常见的间接血管重建手术术式。

有关直接和间接手术哪种方法更有效的争论已经持续很长时间，为了集中两者的优点，尤其是针对成人患者，有人尝试将两种或多种方法联合应用取得了很好的效果。一项荟萃分析纳入了1966～2004年之间57个研究的1448患者，其中73%的患者接受了间接重建手术，4%的患者接受了直接重建手术，23%的患者接受了间接+直接联合手术，术后87%（1003/1156）的患者临床症状改善，间接重建、直接重建以及联合手术的疗效无显著差异。目前普遍达成的共识是，针对于缺血型烟雾病患者，尤其是儿童，无论间接重建、直接重建还是联合手术，都是阻止临床症状进展的最有效方法。

段炼教授接着介绍说，烟雾病出血的病理基础主要有三种情况：一是扩张的烟雾状血管破裂；二是微小动脉瘤破裂出血；三是Willis环附近大动脉瘤的破裂。无论何种治疗方法，对于出血型烟雾病，预防其再出血均是治疗的主要目的。对于烟雾病合并Willis环附近大动脉瘤的病例，这类动脉瘤的治疗可能更加适合应用血管内介入栓塞治疗。首先这类动脉瘤多位于后循环，此类动脉瘤血管内治疗的危险性及并发症发生率均小于开颅直接夹闭手术治疗；其次开颅手术可能损伤这些烟雾病的代偿支从而导致脑缺血的加重。而针对于前两种情况颅内外血管重建手术能否预防再次出血或减少出血风险仍难以肯定，但部分术后脑血管造影检查提示，血管重建手术能够减少烟雾状血管的密度，部分微小动脉瘤术后消失。为获得客观科学的循证医学证据，日本从2001年开始对成人出血型烟雾病进行了多中心的前瞻性随机对照临床研究，到2008年为止从全国23个中心共收集了80例患者，其中20例采用内科保守治疗，60例进行颅内外血管直接吻合手术，目前的结果显示手术组疗效优于保守治疗组，最终的研究结果将于2013年完成。

段炼教授认为，烟雾病的手术治疗目前缺少统一的认识，各个国家及各个临床机构之间手术方式不一，多取决于手术医师的个人偏好，受主观因素影响大。我们期待将来开展大规模的多中心、随机对照研究来比较不同手术方式之间的疗效，根据患者的自身情况制定规范的手术治疗方案，使患者得到最恰当的治疗，从而最大程度地获益。尽管外科手术对出血型烟雾病的治疗效果仍存在争议，但目前仍是阻止脑缺血临床症状进展的最有效方法，而早期诊断、全面评估脑血流的储备能力以及个体化的治疗是取得良好手术效果的关键。

科研：开展受国际认可的

高水平临床试验研究

据记者了解，段炼教授主持的《国人烟雾病的基础与临床研究》课题曾获得2012年度全军医疗成果一等奖，在国内首次深入系统研究烟雾病患者的病因、发病机制、临床特征、诊断标准及治疗方法，推动和规范了国内临床对烟雾病的诊疗。

关于这个课题的背景及临床意义，段炼教授说，《国人烟雾病的基础与临床研究》项目历时10年，获得了国家自然基金、首发基金重点项目等多项基金支持，项目组收治了3108例次烟雾病患者，完成手术2662例次。在此基础上，项目组对国人烟雾病的病因、发病机制、临床特征、诊断治疗等方面进行了系统研究，在烟雾病基因及免疫机制研究方面取得了突破性进展，并建立了适合国人的个体化血管重建技术，术后5年卒中率12.7%，居国际先进水平。通过对多家医院的推广应用，这个项目推动了烟雾病的早期诊治，减少了误诊误治引起的致残、致死，使大量的烟雾病患者受益。

谈到这个课题，段炼教授很自然地说起了全军脑血管病中心——这个中心正是由段炼教授带领的三〇七医院神经外科获批组建的。中心由临床组、影像组和基础研究组3部分组成，主要从事脑血管病，烟雾病的临床诊治和基础研究工作，烟雾病的外科治疗是其特色诊疗项目。段炼教授说：“全军脑血管病中心目前展开病床95张，从2002年至今中心共收治了4000余例次烟雾病患者，为世界上单医疗中心最大一组病例。以此为基础，我们对国人烟雾病的地区分布、临床特征、病因、诊断、治疗及预后等方面进行了一系列的研究。应用个体化颅内外血管重建方案治疗烟雾病，取得了显著的疗效。目前中心脑血管病年手术量1300余台。近5年来承担及完成国家十二五、十一五攻关课题专项，国家自然基金，首发基金联合攻关课题，首发基金重点课题，首都特色临床专项等课题，内容涉及烟雾病的病因、发病机制及诊疗策略等基础和临床课题研究。共发表与烟雾病相关的统计源期刊论文48篇，SCI文章8篇，累积IF 30.569分，其中2篇在美国卒中协会主办的权威脑血管病杂志《Stroke》上发表，在该领域具有重要的影响力。”

话题回到刚刚闭幕的2013年天坛国际脑血管病会议烟雾病论坛上，段炼教授坦陈：“本次会议在继承以往成功的基础上，仍然坚持以‘提高国内广大神经内、外科医师对烟雾病认识水平’为原则的办会精神，针对近年来烟雾病的基础和临床研究领域的新进展、新成果与新趋势进行学术交流。国内外多位专家学者、讲者的学术报告，的确代表了目前国内外相关领域的最高学术水平，使这次论坛成了一次非常难得的学习与交流机会。”

段炼教授最后强调说：“为进一步总结会议成果，使其得到广泛传播，我们还创办了聚焦烟雾病的《烟雾病特刊》，其中汇集了多位专家的真知灼见，希望能给大家提供更加完整的学术资料，同时也希望特刊所传递的信息能够帮助大家实现交流互动，共同提高！”

专家简介

段炼，主任医师、教授、医学博士、硕士生导师。现任军事医学科学院附属医院（第307医院）神经外科主任，全军脑血管病中心主任。兼任中国医师协会脑血管病外科治疗专家委员会委员，全军神经外科专业委员会委员，中国医师协会北京市神经外科专家委员会委员，北京医师协会神经外科专科医师分会理事，中国神经科学学会神经损伤与修复分会委员会委员，日本分子脑神经外科协会会员。1996年公派到日本东京医科齿科大学脑外科学习，2002年以全优的成绩获博士学位回国。归国后一直从事烟雾病的临床研究和治疗工作，积累了较为丰富的临床经验，多年来发表烟雾病方面学术论文50余篇，承担及完成国家科技支撑计划课题，国家自然基金，首发基金，首都特色临床专项等多项课题，2012年获军队医疗成果一等奖。