常用抗肿瘤药物基因组学研究进展

[摘要] 药物基因组学的研究进展在指导临床个体化用药、阐明个体差异方面具有重要作用。常用抗肿瘤药物在肿瘤治疗中使用频率最高，是一线方案的首选药物。通过对常用抗肿瘤药物基因组学的分析研究，找到不同患者在基因层面的个体差异，达到预测化疗疗效、选定最佳剂量、减少不良反应的目的，从而实现真正意义上的个体化用药。

[关键词] 药物基因组学；肿瘤治疗；个体化用药

[中图分类号] R979.1 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2013）24-39-03

Research progress on pharmacogenomics of anti-cancer drugs

HAO Zhiying LI Yun'e

Shanxi Cancer Hospital， Taiyuan 030013， China

[Abstract] Research progress on pharmacogenomics plays an important role in aspects such as guiding individualized medication in clinical setting and illustrating difference between individuals. Commonly anti-cancer drugs in the treatment of tumor in the highest frequency of use， is the preferred first-line drugs regimen.Through analysis and research on pharmacogenomics of commonly anti-cancer drugs， differences of the genetic level between patients are identified with the aim of predicting effects of chemotherapy， determining optimal dosage and reducing adverse reaction. As a result， true individualized medication can be realized.

[Key words] Pharmacogenomics； Cancer therapy； Individualized medication

药物基因组学作为一门近年来的新兴学科，已逐渐走入了抗肿瘤治疗中。与肿瘤药物相关的基因多态性，尤其是单核苷酸多态性已成为研究热点[1]。当前肿瘤药物基因组学研究的重点在于抗肿瘤药物的药代及药效靶点的相关基因多态性。通过对药物体内代谢关键酶或关键靶点的基因多态性的分析研究，找到不同患者在基因层面的个体差异，达到预测化疗疗效、选定最佳剂量、减少不良反应的目的，从而保障用药安全[2-3]。常用药物也称为一线药物，在肿瘤化疗方案中使用频率最高，是一线方案的首选药物。因此本文对常用化疗药物基因学进展进行了综述。

1 常用抗肿瘤药物基因组学研究进展

1.1 紫杉醇

紫杉醇是一种新型抗微管药物，它通过促进微管蛋白聚合并抑制其解聚，保持微管蛋白的稳定，进而抑制细胞有丝分裂，达到使肿瘤细胞凋亡的目的。目前影响紫杉醇疗效的相关基因组学研究主要关注在其药物代谢酶和药物转运体上。

紫杉醇的体内代谢主要是在肝脏由肝药酶CYP2C8、CYP3A4/5催化，最终转化为无活性物质随胆汁排泄[4]，因此，影响这些P450酶活性的各种改变均会影响紫杉醇的体内代谢过程，从而影响其疗效和毒性作用。有研究发现两种新的CYP2C8遗传变异型：CYP2C8*2（I269P）和CYP2C8*3（A139L或L399A）。与野生型CYP2C8*1相比，CYP2C8*2型基因携带者的紫杉醇体内清除率降低2倍；而CYP2C8*3型的代谢活性仅为野生型的15%[5]。CYP3A4/5酶也被发现在不同种族中出现等位基因的突变，如非洲籍美国人中出现的CYP3A4*1型变异体[6]，及部分人群中发现的缺陷性CYP3A5*3变异体，这些基因多态性的发现对进一步研究紫杉醇的代谢有重要意义。

紫杉醇进入肿瘤细胞后可由细胞的外排泵ABCB1泵出细胞，降低细胞内药物有效浓度。ABCB1的转运能力直接影响紫杉醇的治疗效果。已发现的ABCB1基因多态性包括ABCB1 G2677T/A 突变和C3435T突变。导致细胞外泵能力降低，表现在靶肿瘤细胞中，则使疗效更好[7]。

1.2 顺铂

顺铂是作为临床化疗一线用药，通过阻断肿瘤细胞DNA复制而发挥抗肿瘤作用，属细胞周期非特异性药物。顺铂在体内经过生物转化形成的复合物水溶性大、药理惰性强，能很快从尿液和胆汁中排出。谷胱甘肽-S-转移酶GST是参与其生物转化的主要药物代谢酶。

谷胱甘肽-S-转移酶GST是一组参与肝脏有关解毒过程的酶，GST超家族基因主要包括21个亚单位，分为8个亚家族，它们中已有部分相关的遗传多态性被发现，GSTP1为其中之一。基因型为GSTP1（Val105Val）时，酶活性降低，从而降低了顺铂的代谢清除率，延长了它在体内的抗肿瘤药理作用，使患者化疗后的生存率升高。在乳腺癌化疗患者中，Val105Val 纯合子的5年生存率较非突变纯合子高出30%；在结肠直肠癌患者中，Val105Val 纯合子2年生存率高出70%。而GSTP1（Ile105val）基因型使GST活性中等，顺铂代谢率中等，患者使用顺铂后的疗效居中，GSTP1（Ile105Ile）代谢率最高，抗肿瘤疗效最差[8-9]。

由于顺铂及其代谢物主要通过肾脏排泄，其在肾脏内的药物浓度远远高于血液中的浓度，由此导致了顺铂在肾细胞内的蓄积，并引发了顺铂的肾毒性。有研究提示顺铂肾毒性与介导其进入肾细胞的有机阳离子转运蛋白OCT2的基因多态性有关[10-11]。OCT2基因多态性的研究热点集中于Ala270Ser突变位点，与Ala270Ser基因变异患者比，野生型患者使用顺铂肾毒性更明显[12]。

1.3 他莫昔芬

他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，能干扰雌激素的某些活动，临床上用于治疗某些乳腺癌和卵巢癌。他莫昔芬在体内经CYP2D6代谢酶代谢为产物4-OH-他莫昔芬，此代谢物活性大大增强，后由磺基转移酶SULT1A1硫酸盐化作用代谢为药理活性更高的硫酸盐-他莫昔芬，因此CYP2D6和SULT1A1基因多态性对于他莫昔芬的临床疗效具有非常重要的影响。

CYP2D6可参与多种药物的体内代谢过程，目前已发现其有70种不同的功能性多态性。对中国人群来说，纯合突变的CYP2D6*10是最常见的弱代谢型，此型乳腺癌患者使用他莫昔芬的效果不佳。而在对日本人群的研究表明，携带CYP2D6*10型基因者单独使用他莫昔芬，复发率明显增高[13]。另有研究显示，携带CYP2D6*4和*41、*5、*10和*17等突变基因的患者在使用他莫昔芬后，复发期、复发率、生存率无明显变化[14]。

SULT1A1作为磺基转移酶SULTs超家族中重要的一员，广泛表达于体内肺部、肝脏、肾脏等重要脏器。基因携带为Arg213Arg、Arg213His型的患者，SULT1A1酶活性正常，使用他莫昔芬存活率高，为His213His时， 酶活性、稳定性降低，患者存活率降低3倍。

1.4 5-氟尿嘧啶（5-FU）

5-FU作为消化道肿瘤化疗首选药物，用于临床已有40余年，可通过多种途径发挥作用，其中最主要的方式是作为胸苷酸合成酶抑制剂，阻断DNA复制的必需原料――胸腺嘧啶的合成。在5-FU的体内代谢过程中，已证实嘧啶核苷合成酶（TS）、亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）和二氢尿嘧啶脱氢酶（DPD）的基因多态性影响5-FU临床疗效和不良反应[15]。

5-FU进入体内后先转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP），5F-dUMP与胸苷酸合成酶（TS），5，10-甲酰四氢叶酸形成稳定的复合物，进而阻碍脱氧脲嘧啶（dUMP）转变为脱氧胸苷酸（dTMP）。故胸苷酸合成酶（TS）是5-FU发挥细胞毒性作用的目标酶。编码TS 的TYMS基因多态性主要由其5’端启动子增强区域（TSER）的一段简单串联重复序列的拷贝数目调节[16]。此重复序列的增加能够使TS 基因表达增加，进而使TS酶活性增加。参与研究的结直肠癌患者中，携带TSER*3G/3G纯合子基因型的患者TS mRNA表达显著降低，对5-FU灵敏度增加，而携带纯合子TSER*2/2或杂合子TSER*2/3的TS mRNA表达相对较高，对5-FU灵敏度相对较低[17]。另外，有研究显示TS基因mRNA表达水平与5-FU疗效密切相关，5-FU对TYMS mRNA低表达的患者疗效较好，延长了中位生存期；反之，TYMS高表达的患者对5-FU疗效较差。

亚甲基四氢叶酸还原酶MTHFR是体内叶酸代谢过程中的关键酶，参与DNA合成。目前研究表明MTHFR基因多态性主要是其677位碱基C被T置换，由此产生的突变导致其合成的蛋白质会出现热稳定性降低和酶活性的改变。有研究显示在晚期消化道肿瘤患者中，携带MTHFR C 677T C/C基因对5-FU 的有效性表达显著低于C 677T T/T基因型的患者。而携带MTHFR A 1298C A/A基因型患者对5-FU的敏感性和毒副反应均高于其他基因型患者[18]。

80%以上的5-FU在体内通过二氢尿嘧啶脱氢酶DPD代谢为无活性产物。故此酶活性的高低对5-FU的抗肿瘤作用较为关键。DPD由DPYD基因编码，DPYD等位基因的多态性导致的DPD表达的个体差异可达20倍酶活性差异，研究显示携带DPYD*2A基因的患者，使用5-FU敏感性降低，半衰期延长，毒副作用增加[19]。

1.5 伊立替康

伊立替康是一种前药，是喜树碱的半合成衍生物。喜树碱在体内可特异性地与拓扑异构酶I结合，后者可诱导可逆性单链断裂，使DNA双链结构解旋；而伊立替康转化的活性代谢物SN-38可与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，阻止断裂单链的再连接，发挥抗肿瘤作用。而此活性代谢产物SN-38可在肝脏内与葡萄糖醛酸结合，生成β-葡萄糖苷酸SN-38（SN-38G），从而丧失抗癌活性。因此代谢产物SN-38不仅与伊立替康的疗效直接相关也与其毒副作用密切联系，而影响其代谢酶UGT活性的基因多态性也至关重要。目前研究热点主要集中在UGT1A1上[20]。UGT 1A 1的变异型UGT 1A 1* 28与UGT 1A 1 表达下降有关，可导致SN- 38 水平降低。而UGT 1A 1* 28等位基因的存在可导致SN- 38的显著增加，骨髓和胃肠道不良反应的几率显著增加。

2 抗肿瘤药物基因组学研究发展的局限性

目前，关于肿瘤药物的基因组学研究还处于初级阶段。许多结果都来自回顾性小样本研究，甚至仅在某种特定的疾病中得到证实，尚不可推至其他疾病中；许多药物的研究环境相对局限，诸如人群异质性、疗效评价的系统性等混杂因素的欠缺也使一些研究受到质疑。因此，还需要更严格的前瞻性临床试验和大样本资料分析来推进肿瘤药物基因组学研究。

3 展望

传统临床药物治疗实践中的给药方式依旧是先采用常规剂量，而后医师根据患者的药物反应、临床疗效、毒副作用逐步摸索、调整，最终找到适合不同患者的最佳方案。在此过程中昂贵的药费、严重的不良反应、不确定的疗效等往往已经从身体和心理上给患者带来了多重痛苦。而未来随着药物基因组学的进一步发展，临床治疗将打破原有的传统模式，更多预测性和预后性研究成果将为患者从一开始就选择最佳治疗方案，实现个体化用药，并且逐步阐明能够影响肿瘤药物在人体内反应的各种因素，逐步将肿瘤“治愈”。

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（收稿日期：2013-10-02）