艾滋病相关肾病临床治疗的研究进展

【中图分类号】R511 【文献标识码】A 【文章编号】1672－3783(2011)07－0030－02

【摘要】艾滋病相关肾病是由HIV-1导致的一种特殊类型的肾脏疾病，通常预后很差，在数月内就进展到终末期肾脏疾病(end-stage renal disease,ESRD)。近年来，由于HIV的传播，艾滋病相关肾病的发病率也在不断增加，已经引起临床的高度重视。人们对艾滋病相关肾病的研究取得了不少进展。本文对艾滋病相关肾病的流行病学、发病机制及治疗进展做一综述。

【关键词】艾滋病；艾滋病相关肾病；透析治疗

HIV和肾脏疾病的关联最早由1984年纽约、迈阿密的研究者Gardensar、Rao等提出，报道了一系列的HIV-1血清阳性的患者出现以进展性的肾功能衰竭和蛋白尿为特点的肾病，此后开始提出HIV/AIDS相关性肾病（Huanman immunodeficiencyrirus/acquired immunodeficiency syndrome-associated nephropathy），随着HIV相关性肾炎(HIVAN)的命名，有越来越多的相关的流行病学、病理学表现以及治疗措施等报道。

1 流行病学特点

HⅣAN的发生有种族偏好，多发于非洲人种和西班牙人，少见于高加索人［1］。最新资料估计黑人HIV-1感染患者HIVAN的发生率为3.5%～12%，2001年美国疾病控制中心据此推测患HIVAN的黑人患者达0.49～1.7万例［2,3］。在美国目前HIVAN是引起20-60岁的黑人终末期肾病(ESRD)的第三大病因［4］，是HIV感染的黑人中发生肾病的最常见的原因［5］，也是10％新发生的终末期肾脏疾病(end-stage renal disease,ESRD) 的病因［6］。但在亚洲人群中的HIVAN/HIVRN报道非常少见, 其与诸多因素相关，随着对HIVAN/HIVRN认识的深入以及亚洲地区HIV感染人数逐年增长，2006年我国台湾地区报道1例［7］，2008年上海的冯晓蓓、谢静远［8］等人报道了2例相关病例，呈逐渐增多趋势。

2发病机制

HIVAN发病的重要机制在于肾小球和小管上皮细胞感染I型人类免疫缺陷病毒（HIV-1），小管上皮细胞成为病毒的贮藏库，利于病毒的复制，但并未发现和HIV病毒载量以及感染时长的相关性，其具体发病机制尚未完全清楚，仍处于进一步研究中。临床上表现为以蛋白尿和迅速恶化的肾功能但无高血压、浮肿为特征，少数可达肾病范围，绝大多数患者伴中-重度肾功能不全。形态学上的特征性改变是以往在恶性高血压才能见到的塌陷性的局灶节段性肾小球硬化(FSGS)、肾小管的空泡样改变、间质纤维化和间质炎症［9-10］。随着国外HIVAN早期肾活检病例增多发现，很大一部分HIVAN在疾病的早期，肾脏病理改变可以较轻，并不都表现为塌陷型FSGS，但可以根据HIVAN特征性的足细胞标识蛋白如Synatopodin , WT-1等表达显著下降，肾组织内HIV-RNA的病毒量,电镜下细胞内特异的病毒包涵体等超微结构等诊断早期HIVAN。

由于HIV对机体免疫力的极度损害，许多细菌和病毒都可以诱发和导致急性的肾小球肾炎过程或造成慢性肾小球肾炎病变，最多见的病毒感染如巨细胞病毒（CMV）、流感病毒、腺病毒等；常见的葡糖球菌、肺炎链球菌、军团菌、沙门菌等都可能造成感染后急性肾小球肾炎，而恶性肿瘤及乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒可导致膜增生性肾小球肾炎。丙型肝炎病毒尚可通过冷蛋白血症引起血管炎导致肾脏损害。一组并发肾病表现的北美洲非裔AIDS患者肾活检结果显示，其肾脏病变类型均非HIVAN，而表现为IgA肾病、淀粉样变、微小病变、糖尿病肾病、过敏性间质性肾炎和冷球蛋白血症肾损害等［11］，其中部分肾病虽非HIV直接致病的HIVAN，但与HIV感染所引起的免疫机制紊乱密切相关。

随着HAART治疗时代的到来，人们的关注点又投向了抗病毒药物给肾脏带来的远期副作用。急性肾衰或者急性肾小球坏死在使用阿昔洛韦、更昔洛韦、阿德福韦、氨基糖苷类时都可能发生，肾小管功能障碍在使用去羟肌苷（DDI）、司他夫定（D4T）、拉米夫定（3TC）可以出现，急性过敏性间质性肾炎在使用阿巴卡韦（ABC）时可以由于过敏反应而产生，使用阿扎那韦（ATV）和T-20的患者，可以出现膜性增殖性肾小球肾炎。茚地那韦（IDV）会导致5%～25%患者肾结石，副作用还包括出现无症状的尿结晶到肾功能衰竭［12］。随着国家二线抗病毒药物替诺福韦（TDF）的广泛使用，更需要重视其长期使用造成的肾脏毒性，基于瑞士一项2592人年的研究，服药中有46人（1.6%）因为肾毒性而终止治疗，发生时间平均为442天，但真实情况可能会更高［13］。

而且遗传因素在其发病机制中亦起着关键性作用，约25%HIVAN患者其一级或二级亲属存在ESRD，而HIVAN黑人患者一级或二级亲属ESRD的发生率明显增高，是不伴HIVAN的HIV黑人患者的5.4倍［14］。

3 HIV感染相关性肾疾病治疗研究进展

尽管HIVAN已成为美国ESRD患者的一个重要原因，但目前尚缺乏前瞻性、随机对照的临床研究评价现有方法治疗HIVAN/HIVRN的疗效。根据美国感染病学会推荐方案［10］：主要为HAART、ACEI及糖皮质激素治疗。

3.1HAART治疗:1990～1995年间(HAART应用于临床治疗之前)，美国每年新增的ESRD患者75％为HIVAN。HAART治疗后，Michael等［15］总结了在HAART时代前后(1990～1999年)AIDS的死亡率明显降低，HIVAN所导致的ESRD的发生率亦有所减少，而后者较前者不明显，其分析HIVAN所导致的ESRD的发生率的降低并没反映那些由于HIVAN所引起的还没达到ESRD的慢性肾衰或蛋白尿的病人。美国肾脏数据系统(USRDS)统计数据表示在1990～1995年期间，由于HIVAN所引起的ESRD的病人的数目增长迅速，增加超过了4倍。而在HAART治疗开始后，1995年后每年由HIVAN所引起ESRD的新病人的增长就骤然停止，该结果被归结于HARRT的治疗，但是可能不会下降，因为HIVAN是HIV感染的晚期表现，而HARRT有效提高AIDS患者的生存率而使他们能够活到出现ESRD。

Ifudu等［16］在回顾性研究中证实了抗逆转录药物对HIVAN的益处。Szczech等也证实了HIV-1蛋白酶抑制剂能延缓HIVAN的进展，能减少肌配清除率的降低。但Abbott等在1996年和1997年初开始透析的病人做随机抽样回顾性调查，却发现接受HARRT的治疗HIVAN患者并没有生存优势，而被认为对HIV感染者有益的药物处理也未被充分使用。可能对于HIVAN，要防止肾衰竭最好在肾衰的早期就开始使用。虽然没有前瞻性的研究评价过HAART对肾脏疾病发生的预防和治疗的作用，但是有不少个例报道了经肾穿刺确诊为HIVAN的早期肾衰的病人，在HAART治疗后肾衰和蛋白尿显著缓解［17-19］。而且在Wiston和Wali等案例中，两个病人都是因肾衰而血透，结果都是肾功能明显改善而停止血透，并在HAART的治疗前后重复肾穿刺，结果肾脏形态组织学上的异常,包括塌陷性FSGS和小管间质的明显减少。尽管如此，目前尚无前瞻性研究观察HAART治疗HIVAN的效果。

3.2ACEI治疗:Burns等［20］随访20例(平均血肌酐>2mg/dl)的HIVAN患者，经蒙诺(福辛普利)治疗24周，12例患者肾功能稳定，而8例患者拒服蒙诺，血肌酚(SCr)从1.4 mg/dl上升至4.9 mg/dl。但ACEI治疗HIVAN的病例数有限，缺乏对照，还需临床进一步验证。

3.3糖皮质激素治疗:在HAART时代前，虽然有数项研究报道皮质激素对HIVAN的治疗有益，能降低患者的肌酐水平或蛋白尿的排出，能延缓HIVAN进展到ESRD的过程，但仍有较多患者预后很差，且缺乏对照研究来评价其有效性和安全性，因为研究中激素增加了感染的机会，患者的高死亡率及激素使用组的重感染的发生率而受到争议［19］。HAART时代后，Szczech等［21］的回顾性队列研究的结果表明，在多变量分析几个临床变量后，皮质激素与减少肌酐清除率的下降仍然是显著相关的。鉴于激素的使用会增加发生各种感染并发症的危险，大部分专家认为只有在接受HAART治疗后，临床无活动性感染的证据，且在肾穿刺后有小管间质炎症的存在或是其他治疗不能稳定肾功能时，才考虑短期使用。

3.4血液透析治疗:由于HIV相关肾病患者如果未能及时予抗病毒药物、ACEI、糖皮质激素治疗干预，通常肾脏的预后会很差，在10个月内就进展到ESRD。进入ESRD后，血液透析是目前被证实最有效、及时挽救患者生命的重要手段，Soleymanian回顾性分析了其透析中心合并HIV感染的ESRD患者的存活率，血液透析患者1.2.3年存活率分别为75%、33%、33%。

3.5腹膜透析治疗:腹膜透析可作为HIV-ESRD患者的替代治疗。谢静远等报道一例腹膜透析治疗艾滋病并终末期肾脏病，取得较好疗效。美国感染病学会制定的“HIV感染者合并慢性肾病的治疗指南”认为，HIV感染的ESRD患者血液透析和腹膜透析的死亡率没有差别［13］。

全球HIV感染人数逐年上升，艾滋病相关肾病又为HIV感染患者晚期的严重并发症，临床进展快，预后差，临床医师应寻找有效的治疗措施，以延长患者生存期。

参考文献

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作者单位：530023 广西南宁市第四人民医院