细胞因子在胰岛素抵抗中的作用

【摘要】胰岛素抵抗在2型糖尿病的发生发展中起到十分重要的作用。近年来越来越多的研究发现，胰岛素抵抗属慢性、系统性炎症反应。本文主要就细胞因子在胰岛素抵抗发生发展中的作用及发生机制进行综述，为临床寻找更有效的诊断和治疗手段提供参考。

【关键词】细胞因子 胰岛素抵抗

中图分类号：R587 文献标识码：B 文章编号：1005-0515（2011）6-046-03

Relationship between Cytokine Biomarkers and Insulin Resistance

【Abstract】Insulin resistance plays an important role in the developing of type 2 diabetes mellitus. In recently, more and more researches show that insulin resistance is chronic and systemic inflammation. This paper reviews the relationship between cytokine biomarkers and insulin resistance, providing references for clinical diagnosis and treatment.

【Key words】cytokine biomarkers insulin resistance

2型糖尿病是由多种遗传和环境因素相互作用而引起的一组以慢性高血糖为特征的代谢紊乱综合征。随着人们生活方式、胰岛素抵抗饮食结构的改变和人口老龄化的出现，糖尿病发病率在逐年上升，己经成为严重影响人类身心健康的公共卫生问题。最近的统计显示，我国已经成为世界上糖尿病患者最多的国家，对于糖尿病的防治工作刻不容缓。

2型糖尿病的病理生理基础为胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌功能减退而导致胰岛素相对缺乏。在由糖耐量正常发展为糖耐量减低乃至糖尿病的过程中，胰岛素抵抗始终存在。目前的研究证实，除了传统的危险因素，比如高血压、高血脂、吸烟等以外，炎症也在胰岛素抵抗和糖尿病的发生发展中扮演了重要的角色，而且2型糖尿病的并发症也与一系列的细胞因子有着紧密的关系，而对于其中的分子水平上的作用机制，更是目前研究的热点。现在认为，脂肪组织一直在活动着，产生许多生物活性物质，这些物质与胰岛素的敏感性、血管的功能以及动脉粥样硬化的疾病有关。这些脂肪细胞因子包括TNF-α、IL-6、脂联素、瘦素等。

胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)是指机体对胰岛素的反应减退，正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。流行病学资料表明，胰岛素抵抗往往伴随着炎性因子水平的升高[1] ，说明胰岛素抵抗是一种慢性、非特异性炎症，各种炎性因子在其病理生理过程中发挥了重要的作用，现分别综述如下：

1 TNF-α与胰岛素抵抗

TNF-α主要由单核－巨噬细胞、T淋巴细胞、脂肪细胞等分泌，具有多种生物学功能，通过细胞膜上的受体发挥作用,在机体的炎症反应和免疫应答中起主要调节作用。最近的研究指出，脂肪是产生内源性TNF-α的主要组织，它通过自分泌和旁分泌等途径，不仅在免疫反应、细胞凋亡、细胞毒性以及其他细胞因子如IL-1和IL-6的产生中作为多个环节的调节因子而起到关键性的作用，而且还是肥胖诱导的胰岛素抵抗的参与者。在肥胖的动物和人类的脂肪组织中TNF-α过度表达，缺乏TNF-α或者受体的肥胖老鼠可以受到保护而不发展为胰岛素抵抗[2]。现已发现在胰岛素抵抗的非糖尿病患者和2型糖尿病患者的肌细胞中TNF-α的表达比胰岛素敏感的正常人群高4倍[3]。一项人群研究显示: TNF-α水平升高伴随着胰岛素抵抗和代谢综合征发病率的增加，因此TNF-α是胰岛素抵抗的一个独立危险因素。TNF-α的浓度升高，激活了炎症反应的通路，在胰岛素受体的底物(IRS)蛋白水平削弱了胰岛素的信号转导，从而影响了肌细胞和脂肪细胞对于葡萄糖的摄取[2]。

2IL-6与胰岛素抵抗

IL-6是一种多功能的单链糖蛋白细胞因子,由成纤维细胞、单核细胞、巨核细胞、内皮细胞、T细胞等产生，现在的研究表明，脂肪组织分泌的IL-6是其血液中的主要来源，内脏脂肪比皮下脂肪组织释放更多的IL-6[4]。IL-6通过中枢神经系统和外周器官发挥代谢作用。一些研究指出它是炎症反应的核心中介物质，它可以刺激肝脏表达C反应蛋白、纤维蛋白原和其他急性相蛋白，在外周组织降低胰岛素的信号转导[5]。循环中IL-6的水平和肥胖及2型糖尿病相关。在vitro研究中，有证据表明高水平的IL-6和肝细胞中胰岛素的抵抗有关[6]。对于人类的大型研究表明，IL-6的水平和肥胖以及胰岛素抵抗成正相关，可以预测2型糖尿病，特别是联合有IL-1β水平的升高[7]，一个关于肥胖病人的研究表明接受胃部手术的病人可以使糖尿病或者糖耐量减低向正常的糖耐量转换，同时伴随着血中IL-6的水平下降[8]，同样的，一个关于肥胖妇女和正常对照组的研究表明，通过减肥可以使血浆IL-6的水平下降，伴随着皮下脂肪的减少，可以提高胰岛素的敏感性[9]。

3 瘦素与胰岛素抵抗

瘦素是由白色脂肪细胞合成分泌的多肽激素, 它的发现是脂肪组织内分泌功能及肥胖研究的里程碑。瘦素相应的受体在中枢神经系统，起到控制食欲和减少食物摄入、增加能量消耗、减少脂肪堆积的作用。瘦素受体还存在于肝脏、脂肪、骨骼肌及胰腺等外周组织, 瘦素在外周组织可以提高肌肉及脂肪组织中胰岛素的敏感性，从而防止脂肪在肝脏和胰腺等器官上的堆积[10]。瘦素与胰岛素之间存在双向调节作用, 胰岛素刺激瘦素合成分泌, 瘦素可以直接或者间接作用于胰岛β细胞的瘦素受体而抑制胰岛素的分泌, 形成脂肪－胰岛素反馈轴。肥胖患者生理浓度瘦素可直接削弱胰岛素的葡萄糖转运和蛋白质激酶A的激活, 抑制糖异生限速酶- 磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶mRNA 的表达和其蛋白合成, 而形成胰岛素抵抗。人类肥胖者存在瘦素抵抗的现象，肥胖者血清瘦素水平升高,但这种升高并不能控制体重的增长。瘦素的抵抗常常伴随着高胰岛素血症，这是代谢综合征和糖耐量减低最早的代偿性的表现。肥胖是引发瘦素抵抗和胰岛素抵抗的关键因素。

4 脂联素与胰岛素抵抗

脂联素由分化成熟的脂肪细胞合成和分泌, 它是目前最明确和最重要的一个具有抗胰岛素抵抗作用的脂肪细胞因子, 可以抑制炎症反应，提高胰岛素的敏感性，促进葡萄糖的转运以及脂肪酸的氧化。它可以抑制内皮细胞功能紊乱，脂质的堆积，平滑肌细胞的增生以及在血管壁抑制动脉粥样硬化的改变。在胰岛素抵抗状态下, 如肥胖及2型糖尿病时, 血浆脂联素水平下降, 其浓度与胰岛素敏感性呈正相关。糖尿病和肥胖的病人脂联素减少，它和胰岛素抵抗有关，将来可能发展为糖耐量减低和代谢综合征。在亚洲印第安人, 脂联素降低是2型糖尿病独立的预测指标, 并可预测糖尿病患者大血管病变的发生[11]。脂联素水平与体重、体脂质量和剩余胰岛素水平呈负相关, 而与胰岛素刺激的葡萄糖输出呈正相关。内脏脂肪增加和脂联素的降低有关。脂联素主要通过增加胰岛素促进骨骼肌胰岛素受体酪氨酸磷酸化改善全身IR， 还可通过激活5’－腺苷酸活化蛋白激酶直接刺激肝和骨骼肌的葡萄糖利用及脂肪酸氧化，增加胰岛素敏感性[12]。

6 炎性因子导致胰岛素抵抗的机制

对于绝大多数2型糖尿病患者, 发生胰岛素抵抗的分子机制是靶细胞胰岛素受体后信号转导通路的缺陷。胰岛素发挥正常生理作用依赖于胰岛素与其细胞膜受体结合后完整的信号转导, 经过一系列的磷酸化和去磷酸化过程, 顺序激活或灭活多种激酶，完成信号的放大和终止。许多炎症因子, 包括TNF-α、IL-1、IL-6 等, 通过血液和( 或)旁分泌的作用干扰胰岛素的信号转导而导致胰岛素抵抗。炎性因子干扰IRS信号转导通路是导致胰岛素抵抗的主要分子机制。主要是通过诱导IRS的丝氨酸磷酸化, 阻碍IRS正常的酪氨酸磷酸化, 导致IRS与胰岛素受体的结合能力下降, 并减弱IRS激活其下游的磷酯酰肌醇激酶(PI3K)的磷酸化过程, 干扰胰岛素信号经胰岛素受体下传。目前研究较多的是以下三种通路：IKK /NF－κB、JNK、SOCS－3。

6.1 IKK /NF-κB通路: NF-κB是炎症启动、调节的关键核因子, IKK是NF-κB抑制物激酶。NF-κB 与抑制物IκB 结合， 以无活性的形式存在于细胞浆内，IKK 经TNF-α、IL-1、IL-6等炎症因子激活后，使IκB磷酸化并与NF-κB 解离， 解除抑制的活性NF-κB 进入细胞核内，调节一系列炎症因子及炎症相关物质的基因转录和蛋白合成，IKK又是胰岛素受体和IRS的丝氨酸磷酸化激酶, 可使IRS 307位的丝氨酸磷酸化,导致正常的酪氨酸磷酸化受抑制、减弱胰岛素受体与IRS的结合、终止胰岛素信号向PI3K传递[13]。

6.2 C-Jun氨基末端激酶(JNK)通路：TNF-α、IL-1β均可激活JNK, 通过使IRS上第307号的丝氨酸磷酸化, 干扰邻近的磷酸化结合位点, 阻碍正常的酪氨酸磷酸化而导致胰岛素抵抗[13]。

6.3 细胞因子信号抑制物（SOCS）通路：SOCS是细胞因子激活途径的负反馈调节物。TNF-α、IL-1β、IL-6均可激活SOCS。SOCS导致胰岛素抵抗的机制包括竞争性抑制IRS-1酪氨酸磷酸化, 减少IRS与PI3K的调节亚单位p85的结合[13]。

综上所述，细胞因子在胰岛素抵抗中发挥了重要的作用，近年来越来越多的临床和实验室资料显示, 炎症可能是胰岛素抵抗和2型糖尿病的基础。这就为我们治疗糖尿病及其并发症提供了更为广阔的空间，抑制炎症反应成为了治疗的一个方面。胰岛素具有抗炎作用，小剂量胰岛素降低心肌梗死和外科重症监护患者病死率的作用和其降糖作用没有明显的关系，可能与其全身抗炎作用有关[14]。他汀类及血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂类药物具有不同程度的抗炎、改善胰岛素敏感性的作用，因此可以减少糖尿病的发生率，减少心脑血管事件,噻唑烷二酮类药物具有抗炎的性质，可以改善胰岛素抵抗、改善胰岛素敏感性，降低血糖。虽然在炎症导致糖尿病方面的研究取得了很多进展，但是仍有许多疑点未能完全解释，仍然需要我们不断的努力，积极为临床防治糖尿病及其并发症贡献自己的力量。

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