美罗华联合化疗治疗复发耐药B细胞性淋巴瘤疗效观察

关键词：美罗华；DICE方案；复发耐药B细胞非霍奇金淋巴瘤

【摘要】 目的 研究美罗华联合DICE方案治疗复发耐药B细胞性非霍奇金淋巴瘤的疗效以及不良反应。 方法 19例复发耐药B细胞性非霍奇金淋巴瘤患者采用美罗华联合DICE方案化疗，美罗华375mg/m2，于化疗前1天开始，每周输注1次，连续4次；DICE方案，地塞米松20mg/m2，第2～5天；异环磷酰胺1.2mg/m2，第2～5天；顺铂20mg/m2，第2～5天；足叶乙甙75mg/m2，第2～5天。每21～28天为1个周期，3个周期后评价疗效及不良反应。 结果 全组共19例，CR 9例（47.4%），PR 5例（26.3%），有效率（CR+PR）73.7%。1、2、3年生存率分别为78.9%、68.4%、57.90%。不良反应主要为美罗华输注相关的过敏反应和化疗相关的血液学毒性。 结论 美罗华联合DICE治疗复发耐药B细胞性非霍奇金淋巴瘤可以提高疗效，并不增加毒副反应，是治疗复发耐药B细胞性非霍奇金淋巴瘤的有效解救方案。

【关键词】 美罗华；DICE方案；复发耐药B细胞非霍奇金淋巴瘤

Observation on efficacy of rituximab combined with DICE regimen in treating relapsed refractory B-cell non-Hodgkin’s lymphoma

【Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and toxicity of rituximab combined with DICE regimen in the treatment of relapsed refractory B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. Methods Total of 19 patients with histopathologically proved B-cell lymphoma were treated with rituximab combined with DICE regimen.Rituximab was given at the dose 375mg/m2 every 1 week for 4 times，administered at the day-1 before the initiation of first chemotherapy course. DICE regimen consisted of dexamethasone 20mg/m2， ifosfamide 1.2mg/m2， cisplatin 20mg/m2， etoposide 75mg/m2， every 21～28 days for 3 course. Results All 19 patients can be evaluated for the objective efficiency and toxicity， complete remission in 9 patients (47.4%)，and partial remission in 5 patients (26.3%)，complete response was 73.7%.The overall 1-、2-、3-year survival rates were 78.9%、68.4%、57.9%.The major adverse effect were rituximab infusion related anaphylactic response and chemotherapy related hematological toxicities. Conclusion Rituximab combined with DICE regimen was the effective for patients with relapsed refractory B-cell non-Hodgkin’s lymphoma with mild toxicity.

【Key words】 rituximab； DICE regimen； relapsed refractory B-cell non-Hodgkin’s lymphoma

单克隆抗体美罗华（Mabthera，rituximab，IDEC-C2B8）最初用于治疗复发或化疗耐药的低度或滤泡型非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkin’s lymphoma，NHL），近年来证实美罗华对侵袭性淋巴瘤也有显著的疗效。国外研究表明美罗华联合CHOP方案可作为初治弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large-B-cell lymphoma，DLBCL）的标准治疗方案［1，2］。目前对于复发或化疗耐药的NHL还缺乏标准治疗方案，近年来多选择不含蒽环类药物的方案作为解救方案，如MINE、DHAP、 IMVP-16、DICE/ICE等，可以 提高治疗中、高度恶性NHL的有效率及生存率，其中以铂类为主的方案最为常用，有效率达30%～70%，但患者的长期生存率仍在10%以下［3，4］。

本研究回顾性分析我院采用美罗华联合DICE方案治疗复发、耐药B细胞非霍奇金淋巴瘤的疗效及其安全性，为美罗华联合化疗治疗耐药淋巴瘤提供了依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2004年1月～2006年8月，本院收治的19例复发耐药B细胞非霍奇金淋巴瘤患者，男13例，女6例；年龄30～80岁，平均54岁。所有患者Karnofosky＞70分，均有可测量的病灶。所有患者均经病理确诊为B细胞淋巴瘤，CD20（+）。其中弥漫性大B细胞淋巴瘤13例，套细胞淋巴瘤2例，B中心细胞型2例，淋巴滤泡型1例，B小细胞型1例，治疗前均按Ann Arbor分类重新进行分期，Ⅱ期2例，Ⅲ期14例，Ⅳ期3例，不良预后因素按国际预后指数（IPI）分为中低危组（＜3）7例和高危组（≥3）12例。所有患者既往均接受过包括CHOP类方案的化疗，既往平均化疗疗程数3个（2～7个）。在前次治疗停止3周后接受美罗华联合化疗。

1.2 治疗方法 第1天给予美罗华375mg/m2，用1000ml生理盐水稀释，静脉滴注。美罗华用药前30min给予静脉推注地塞米松5mg 和肌注苯海拉明40mg，预防美罗华的过敏反应，每疗程化疗前用药1次。第2天起给予DICE方案化疗共4天：地塞米松（DXM）20mg/m2， 静脉滴注，第2～5天；异环磷酰胺（IFO）1.2mg/m2， 静脉滴注，第2～5天；美司那0.45g/次（IFO后0、4、8h各1次静冲）；顺铂（DDP）20mg/m2， 静脉滴注，第2～5天；足叶乙甙（VP-16）75mg/m2， 静脉滴注，第2～5天。化疗前15min常规给予格拉司琼3mg静脉滴注预防消化道反应。化疗中水化、碱化和预防化疗副反应。两组均以21～28天为1个周期，所有患者均至少完成3个周期以上后评价疗效。

1.3 评价标准 根据WHO1981年制定的实体瘤疗效判定标准，将疗效分为4个等级，即完全缓解（complete remission，CR）：所见肿瘤病变完全消失并至少维持4周以上；部分缓解（partial remission，PR）：肿瘤病变的两直径之乘积减少50%以上，并维持4周以上，且无新的病变出现；稳定（stable disease，SD）：肿瘤病变的两直径之乘积减少50%以下或增大25%以上，无新的病变出现；恶化（progressive disease，PD）：肿瘤病变的两直径之乘积增大25%以上或出现新的病灶。

无进展生存时间（PFS）指治疗开始到疾病进展的时间。总体生存(OS)时间为治疗开始至死亡的时间或末次随访时间。随访时间为治疗开始至随访截止日期或死亡的时间。

不良反应评价按WHO1981年制定的抗癌药物急性和亚急性毒性分级标准，分为0～Ⅳ级。

1.4 统计学方法 利用SPSS 11.5统计软件，将全部数据输入数据库并进行统计分析。组间比较用精确概率F检验。采用Kaplan-Meier和寿命表法计算患者的生存期及无进展生存时间。

2 结果

2.1 治疗情况 所有病人均完成治疗至少3周期，其中有3例DICE方案作了剂量调整， 美罗华的剂量未作改变。

2.2 临床疗效

2.2.1 近期疗效 全组19例患者共接受82个周期，平均4.32（3～6）个周期，应用美罗华均在3次以上。全组均可评价客观疗效，其中CR 9例（47.4%），PR 5例（26.3%），SD 2例（10.5 %），PD 3例（15.8%），有效率（CR+PR）73.7%。

2.2.2 随访结果 随访从2004年1月～2006年12月止，全组均获全程随访，无失访。中位随访时间13.8个月（5～36个月），全组死亡8例，7例死于疾病进展，1例死于其他疾病，其余仍在随访中，中位无进展生存期（PFS）9.4个月（3～26个月）。1、2、3年生存率（survival rate）分别为78.9%、68.4%、57.9%。

2.3 不良反应 全部患者均进行了安全性评估。不良反应主要为美罗华输注相关的过敏反应和化疗相关的血液学毒副反应及胃肠道反应，少数病例出现肝功能损害，均为Ⅰ度。其中发生率最高的为骨髓抑制，Ⅰ～Ⅱ度63.2%（12/19例），Ⅲ～Ⅳ度36.8%（7/19例），在G-CSF的支持下，均能完成治疗。胃肠道反应主要表现为Ⅰ～Ⅱ度恶心、呕吐发生率为52.6%（10/19例）。美罗华的主要不良反应为过敏反应，一般可经抗过敏治疗得以预防其发生。两组不良反应均可耐受。全组无治疗相关性死亡病例。

3 讨论

美罗华能与B淋巴细胞上的CD20抗原特异性的结合，通过介导抗体依赖的细胞毒性（ADCC）和补体依赖的细胞毒性（CDC）作用清除B细胞。由于90%以上的B细胞NHL表达CD20，因此美罗华被用于B细胞NHL的治疗［5］。此外，有资料表明，美罗华亦可诱导细胞产生抗增殖、凋亡信号，从而增加耐药淋巴瘤细胞对化疗的敏感性［6］。国外多项临床研究表明美罗华单药治疗复发和难治的CD20（+）的侵袭性NHL的总有效率在30% 以上［7，8］，Coiffier［2］等报道R-CHOP和CHOP方案治疗初治60～80岁的高龄弥漫大B细胞淋巴瘤比较有效率为76%和63%（P=0.005）；而Kewalramani［9］等报道在移植前采用R-ICE方案比较ICE方案的CR率为53%比27%（P=0.01），这些报道均提示美罗华与CHOP、ICE等化疗方案联合应用治疗侵袭性NHL的疗效明显优于单用化疗。

国外大量试验表明R-CHOP方案治疗侵袭性B淋巴瘤疗效显著，提示CHOP化疗与美罗华有协同作用，而并不增加化疗的毒副作用［10，11］。本研究采用R-DICE治疗复发耐药B细胞淋巴瘤有效率为73.7%，与Coiffier［2］等报道R-CHOP方案治疗初治60～80岁的高龄弥漫大B细胞淋巴瘤有效率相近（76%），精确概率检验χ2=0.129，P＞0.05，两者差异无显著性。其2年总生存率为70%，与本研究结果相近（68.4%）。提示美罗华不仅可以增加CHOP的疗效，同时对其耐药的NHL，联合DICE仍可取得很好的疗效。

DICE中的异环磷酰胺、依托泊苷和顺铂是目前二线挽救化疗方案中的常用药物，与蒽环类药物无交叉耐药性，且单药或联合治疗NHL或其他复发耐药肿瘤（如肿瘤）的疗效相对较好［12］。国外有关文献报道DICE方案治疗复发和难治袭性淋巴瘤总有效率在70%左右，完全缓解率在20%～30%之间［13，14］。本组研究结果显示，虽然R-DICE总有效率并未明显增加（73.7%），但是完全缓解率却明显提高（47.4%），P＜0.05，差异有显著性。2年生存率为68.4%，长期生存率有待进一步观察。本研究结果提示美罗华可以提高DICE方案治疗的有效率，而且不增加毒副作用。究其原因可能有以下两点(1)美罗华可杀伤抗拒化疗药物的CD20(+)B细胞，从而克服淋巴瘤对化疗的耐药。(2)国外有文献报道，美罗华可以增加VP-16、DDP的效果，与激素协同可将肿瘤细胞阻滞于G1期而发生凋亡［15，16］。而含铂类方案DICE与CHOP方案无交叉耐药，联合美罗华后疗效有大幅提高，为治疗复发或耐药NHL提供了新思路。因观察的病例数不多，随访时间有限，需继续观察更多的病例来证明该方案的组合对复发耐药B-NHL的临床效果。

美罗华的主要副作用是与输注相关的综合征，多发生在第一次静脉滴注时，部分病人会经历静脉注射相关事件，临床表现为发热、寒战、恶心、呕吐、皮疹、脸红、支气管痉挛或血压升高，经减慢滴速及给予抗过敏药可缓解症状，在以后的注射中逐渐减少或消失；少数病人会出现血液毒性反应。本组病例均未出现重度的不良反应。

患者的生存质量得到改善，治疗中对化疗药物耐受性较好，可以认为R-DICE方案治疗CD20(+)的B淋巴瘤的有效挽救方案。

【参考文献】

1 Vose JM，Link BK，Grossbard ML，et al.Phase Ⅱ study of rituximab in combination with CHOP chemotherapy in patients with previously untreated，aggressive non-Hodgkin’s lymphoma.J Clin Oncol，2001，19（2）：389-397.

2 Coiffier B，Lepage E，Briere J，et al.CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma.N Engl J Med，2002，346（4）：235-242.

3 Gisselbrecht C，Mounier N.Improing second-line therapy in aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. Semin Oncol，2004， 31（1 Suppl 2）：12-16.

4 Kimby E，Brandt，Nygren P，et al.A systematic overview of chemotherapy effects in aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. Acta Oncol，2001，40（2-3）：198-212.

5 Forer A，Lobuglio AF.History of antibody therapy for non-Hodgkin’s lymphoma.Semin Oncol，2003，30（6 Suppl 17）：1-5.

6 Demidem A，Lam T，Alas S，et al.Chimeric anti-CD20（IDEC-C2B8）monoclonal antibody sensitizes a B cell lymphoma cell line to cell killing by cytoxic drugs.Cancer Biother Radiopharm，1997，12（3）：117-186.

7 Coiffer B，Hiaoun C，Ketterer N，et al. Rituximab （anti-CD20　monoclonal antibody）for the treatment of patients with relapsing or refractory aggressive lymphoma：multicenter phase Ⅱ study.Blood，1998，92（6）：1927-1932.

8 Lgarashi T，Itoh K，Kobayashi Y，et al. Phase Ⅱ and pharmacokinetics study of rituximab with eight weekly infusions in relapsed aggressive B-cell non-Hodgkin’s lymphoma.Proc Ann Soc Clin Oncol，2002，21，286.

9 Kewalramani T，Zelenetz AD，Nimer SD，et al. Rituximab and ICE as second-line therapy before autologous stem cell transplantation for relapsed or primary refractory diffuse large B-cell lymphoma.Blood，2004，103（10）：3684-3688.

10 Sehn LH，Jane DJ，Chhanabhai M，et al.Introduction of combined CHOP plus rituximab therapy improved outcome of diffuse large B-cell lymphoma in British Columbia. J Clin Oncol，2005，23：5027.

11 Pfreundschuch M，Truemper L，Gill D，et al.Fist analysis of the completed mabthera international （Mlnt）trial in young patients with low-risk diffuse large B-cell lymphoma（DLBCL）：Addition of rituximab to a CHOP-like regimens significantly improves outcome of all patients with the identification of a very favorable subgroup with IPI=0 and no bulky disease. Blood，2004，104：Abstract 157.

12 Loehrer PJ Sr，Laurer R，Roth BJ，et al.Salvage therapy in recurrent germ cell cancer： ifosfamide and cisplatin plus either vinblastine or etoposide. Ann Intern Med，1998，109（7）：540-546.

13 Zelenelz AD， Hamlin P，Kewalramani T，et al.Ifosfamide， carboplatin，etoposide(ICE)-based second-line chemotherapy for the management of relapsed and refractory aggressive non-Hodgkin’s lymphoma.Ann Oncol，2003，14 Suppl 1：i5-10.

14 Coleman M，Leonard J，Shuster MW，et al. DICE （dexamethasone， ifosfamide，cisplatin， etoposide）infusional chemotherapy for refractory or relapsed non-Hodgkin’s lymphoma（NHL）. Eur Haematol Suppl，2001，（64）：41-45.

15 Alas S，Christos E，Benjamin B.Inhibition of interleukin 10 by rituximab results in down-regulation of bcl-2 and sensitization of B-cell non-Hodgkin’s lymphoma to apoptosis.Clinical Cancer Reseach，2001，7：709-723.

16 Andrea LR，Barbara ES，David GM. Glucocorticoids and rituximab in vitro： synergistic direct antiproliferative and apoptotic effects. Blood，2002，100：1765-1773.