Wnt信号转导途径调控神经干细胞

摘要：查阅了近年来关于wnt信号转导途径相关文献，对其转导途径及相关分子做简要全面综述，Wnt信号转导途径是神经干细胞内源性调控的一个重要途径，转导途径复杂、涉及分子多样，为研究神经系统发育和中枢神经系统疾病的发病机制提供实验室依据。

关键词：Wnt信号转导途径 β-catenin GSK3β/Axin/APC复合体

Doi：10.3969/j.issn.1671-8801.2013.01.010

【中图分类号】R4 【文献标识码】A 【文章编号】1671-8801（2012）12-0011-02

Wnt信号转导途径因其启动蛋白而得名，Wnt蛋白由非洲果蝇分节的极性基因wingless和小鼠的原癌基因Int1合成派生而来。Wnt信号转导途径主要有三条：β-catenin经典途径、Wnt/Ca2+途径和PCP（planar-cell polarity）途径。在神经干细胞的分化和增殖中主要涉及经典途径，后两条途径的传导机制仍不十分清楚[1]。

Wnt蛋白是一个富含半胱氨酸残基的分泌信号糖蛋白家族，已在人和鼠的基因组织中发现至少19个Wnt蛋白家族的成员，进化高度保守，长度约350-380个氨基酸，起始为疏水信号序列，其后连接一个信号肽酶识别位点，不含跨膜结构域，带有一段由23-24个半胱氨酸的恒定信号区。Wnt可通过此区与膜受体或辅助受体结合，启动Wnt途径[2]。

Wnt信号转导途径涉及相关分子多样，如：β-链蛋白（β-catenin）、糖原合成酶激酶-3β（glycogensynthase kinase 3β，GSK3β）、散乱蛋白（Dishevelled，Dsh/Dvl）、大肠腺瘤息肉病基因（APC）、淋巴样增强因子（LEF）/T细胞因子（TCF）等。

β-catenin是由Walt Birchmeier在研究细胞黏附分子-E钙粘蛋白相关分子时首发现的，β-catenin在Wnt信号转导途径中扮演重要的角色。GSK3β是一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，在无Wnt信号时有活性，将磷酸基团加到β-catenin的4个N端位点，使这些磷酸氨基酸被蛋白酶体破坏。Dsh广泛存在于胞浆中，能够结合轴素（Axin）、酪蛋白激酶（casein kinase，CK）CKI、CKII等，其中的丝氨酸和苏氨酸残基易受Wnt信号激活而被磷酸化，磷酸化的Dsh可定位到细胞膜，使GSK3β（glycogensynthase kinase 3β）磷酸化，并从Axin上脱落，β-catenin不能够被降解[3]。APC是一种肿瘤抑癌基因，在Wnt信号通路中，β-catenin的稳定性与APC蛋白密切相关，APC蛋白可作为一个载体将β-catenin和GSK3β联系起来，促进GSK3β磷酸化。LEF/TCF为转录因子，是目前研究较为清楚的Wnt/β-catenin的下游分子，β-catenin进入细胞核后通过与TCF上的HMG（high mobility group）盒和LEF转录因子结合后，并与细胞内的其他因子共同作用解除LEF/TCF的被抑制状态，特异的启动、激活下游靶基因的转录[4]。

Wnt信号转导途径在细胞未受刺激无Wnt信号时，新合成的β-catenin与胞浆中GSK3β/Axin/APC复合体相结合，CKI将β-catenin的Ser45磷酸化后，GSK3β能够将β-catenin的氨端另外3个位点S33、S37、T41磷酸化，磷酸化后能够被蛋白酶体迅速降解，这样细胞中游离β-catenin就保持在低水平。在核内因为无Wnt信号传入，从而使LEF/TCF阻抑DNA转录。在Wnt信号或其它细胞外信号刺激下，Wnt与细胞表面受体FZ家族结合，通过Dsh蛋白拮抗β-catenin降解复合物GSK3β/Axin/APC的形成，进而阻断β-catenin磷酸化、泛素化，β-catenin分子在细胞内集聚，并与转录因子TCF-4/LEF结合形成转录复合物转运入核，启动下游靶基因如c-myc、cyclinD1的转录和表达，调控细胞生长[5]。

随着神经干细胞的分离、培养成功，参与调控神经细胞发育和定向分化的分子机制的研究也已取得一定的进展，相信随着研究的不断深入，为研究神经系统发育和中枢神经系统疾病的发病机制提供越来越多的实验室依据。

参考文献

[1] Li F， Chong ZZ， Maiese K （2005） Vital elements of the Wnt-Frizzled signaling pathway in the nervous system. Curr Neurovasc Res 2：331-340

[2] Nelson WJ， Nusse R （2004） Convergence of Wnt， beta-catenin， and cadherin pathways. Science 303：1483-1487

[3] Li F， Chong ZZ， Maiese K （2005） Vital elements of the Wnt-Frizzled signaling pathway in the nervous system. Curr Neurovasc Res 2：331-340

[4] Liu F， van den Broek O， Destree O， Hoppler S （2005a） Distinct roles for Xenopus Tcf/Lef genes in mediating specific responses to Wnt/beta-catenin signalling in mesoderm development. Development 132：5375-5385

[5] Seto ES， Bellen HJ （2004） The ins and outs of Wingless signaling. Trends Cell Biol 14：45-53