体外循环中全身炎性反应治疗策略

【关键词】 全身炎性反应综合征；体外循环；生物相容性

体外循环（extracorporeal circulation，ECC）导致的全身炎性反应对全身各主要器官都有显著的危害。减轻全身炎性反应成了当前的研究热点。近年来多种抗炎方法应用到临床，取得了一些效果。本文总结了最近几年有关抗炎的各项措施，其中包括：生物相容性材料的应用，心内直视手术血液管理方法的改进，使用减轻炎性反应的药物等。这些方法的联合应用可能更有利于将全身炎性反应减少到最小程度。

1 具有生物相容性的涂层材料

目前应用于临床的生物相容性涂层材料主要有三种：磷酸胆碱涂层材料（仿生物膜）、肝素涂层材料和其它涂层材料，如X涂层（PMEA，Terumo, Japan）材料和SMARXT涂层（Sorin Biomedica, Mirandola, Italy）材料。

1.1 磷酸胆碱涂层材料 磷酸胆碱涂层材料包含一种共聚体成分（异丁烯酰基磷酸胆碱/月桂基异丁烯酸：MPC/LM），因其这种成分具有亲水特性而被称作水凝胶［1］。水凝胶可以较容易地涂到其他聚合物表面。在磷酸胆碱涂层的管道里，磷脂成分位于外侧，即管腔表面，是电中性的，而另一端可导致血栓形成的磷酸丝氨酸则位于管壁一侧［2］。这种涂层安全，稳定，极少脱落，长期使用依然完整无损［2］。在一些ECC实验中，这种涂层技术被证实有疏蛋白作用，特别是抗纤维蛋白的吸附反应［1-2］，这可能与其表面的亲水特性有关。与未涂层的对照组相比较，涂层管道可抑制血小板的聚集和活化，减少了由活化的Ⅻ因子介导的接触性凝血［2］。MPC还有抑制凝血酶活性的效应，不过其机制还不清楚［1］。这种涂层目前还在进行临床评估,人体试验还不多。Desomer等进行了两项随机化试验（包括成人和儿童），结果显示MPC/LM涂层可减少血小板的激活；减少术后早期出血量，同时也抑制了补体的激活［3］。

1.2 肝素涂层材料（HCC） 将肝素以离子键的方式涂层管道是一种有效且相对廉价的方法,但因为存在肝素脱落而不能用于长时间ECC。Carmeda (Medtronics,Minneapolis,MN)系统则是通过聚乙烯氧化物做隔离物，将肝素以共价键的方式与管道壁结合［4］。虽然造价昂贵，但经久耐用，更适合长时间ECC。使用肝素作为涂层之所以有效是因为肝素可作为抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)的辅助因子，促使AT-Ⅲ抑制凝血酶原的活化。基于这一理论，临床上使用肝素涂层可以减少肝素化的程度。由于肝素本身可引起纤溶和血小板功能障碍，而肝素-鱼精蛋白复合物又可通过经典途径激活补体。因此，使用HCC减少肝素的用量，也减少了上述副作用。大量临床试验表明，HCC的使用不仅能减少出血和输血量，缩短ICU及住院天数，降低住院期间总费用［4］，还有抑制补体激活的作用［5］，而补体是ECC中全身炎性反应的重要介质。

1.3 X涂层材料和SMARXT涂层材料 它们共同之处都是利用“微距”概念，将细胞与蛋白之间的相互作用减到最小。在SMARXT材料中，将聚已内酰胺的共聚体移入涂层，使其在表面聚集。这类涂层的核心问题是固定并间隔开疏水基团，将亲水的聚已内酰胺置于与血液接触的一面。而蛋白吸附，特别是纤维蛋白吸附作用,以及接触性补体激活反应更多发生在疏水基团表面［6］，通过控制亲水基团与疏水基团之间的微距，竞争性抑制蛋白吸附作用。在人工管道中，白细胞和血小板在流动时易被限制在靠近膜的外侧。利用这种涂层膜结构基团之间的竞争关系，可尽量减少细胞的聚集。实验证明，两种基团之间的微距在10～20nm时，抑制细胞聚集的效果最好［6］。 在临床ECC中，与对照组比较，这种涂层可以抑制血栓产生,有明显的保护血小板作用,血小板计数增加，而血小板激活减少［7］。在一些ECC PMEA管道试验中，显示X涂层不仅减少了总蛋白的吸附更能明显减少免疫球蛋白的吸附［8］，而且后者的吸附与补体的激活密切相关。

2 外科手术技术及术中血液管理方式的改进

抑制细胞因子和白细胞反应的关键因素可能与腹腔肠道的血流变化有关。这种变化导致大量的脂多糖和随之而来的肿瘤坏死因子（TNF）的释放［9］。而腹腔肠道的血流变化与ECC中灌注压力的高低以及采用搏动或非搏动灌注有关。假设采用最佳灌注方式，那么脂多糖的释放可以尽量减少。有关空气-血液界面的影响,即是否需要封闭式静脉贮血室的临床研究也在进行中。一些小样本实验表明。开放式贮血室增加了纤溶反应［10］,不过这还需要进一步实验证明。有人认为即使维持了充足的肝素水平，心内直视手术中的血液仍可能是导致ECC中血栓产生的主要来源之一。使用心内吸引造成的空气-血液界面引起血液的机械损伤。在心内直视手术血液中肝素失效有多种原因,包括：由于肝素发生渗漏使得血液中肝素浓度下降，肝素被激活的血小板释放的血小板Ⅳ因子抑制等, 此外，发生在巨噬细胞和单核细胞表面的血栓与组织因子和组织蛋白酶释放有关［11］，这也可能不被肝素所抑制。这些因素促使了凝血产生，进而也导致了炎性反应的发生，这两个过程是紧密相关的。

3 药物治疗

3.1 皮质类固醇激素 糖皮质激素有免疫抑制和抗炎性反应多种作用。抗炎包括减少了细胞因子和前列腺素的产生，抑制了中性粒细胞的黏附和吞噬作用，减少淋巴细胞的增殖。ECC前用糖皮质激素增加还是减少ECC中的内毒素血症还存在争议［12］。但糖皮质激素可抑制补体的激活和TNF、IL-6、IL-8的释放，也抑制了CD11b的向上调节及中性粒细胞弹性蛋白酶的释放。也有人认为激素可以改善ECC后心功能，降低血液动力学紊乱的发生率,这与细胞因子的释放有关。琥珀酸钠甲基强的松龙还被认为可减少肌酸磷酸激酶同工酶（CKMB）的水平［13］。尽管类固醇激素价格便宜，但大剂量的使用可抑制T-细胞功能，引起高血糖，也可能增加术后感染的机会。

3.2 抑肽酶和乌司他丁 抑肽酶是一种非特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂，已被广泛用于心外科手术。上世纪80年代中期以来，发现抑肽酶可明显减少ECC术后出血。抑肽酶的止血特性与其阻断补体的激活及纤溶反应，抑制蛋白酶活性（如胰蛋白酶，纤维蛋白酶，激肽释放酶）有关。尽管抑肽酶主要用于止血，但同时也抑制中性粒细胞的活化而降低全身炎性反应发生的程度。但抑肽酶抗炎反应的确切机制尚不明确。过去的临床或体外实验研究表明，使用抑肽酶抑制中性粒细胞的活化（如细胞表面蛋白表达，弹性蛋白酶，TNF-a 、IL-8的释放）［13］。抑肽酶是分子量为6 512道尔顿的多肽。活性一般用KIU（激肽释放酶灭活单位）或TIU（胰蛋白酶灭活单位）来表示。根据抑肽酶的生物特性，使用时应先给一个负荷量再持续维持：①负荷剂量2×106KIU（280mg），②ECC前给量2×106KIU，③维持量0.5×106KIU/h直至ECC结束。抑肽酶的有效浓度为200KIU/ml即实验条件下抑制激肽释放酶的有效浓度［14］。最近有研究表明抑肽酶减少促炎性反应的细胞因子和NO的产生,而增加了IL-10的生成［15］。

乌司他丁是一种从人尿中提取的糖蛋白，有抑制胰蛋白酶等各种胰酶活性的作用，同时具有稳定溶酶体膜、抑制溶酶体酶的释放的作用。有研究表明，乌司他丁应用于先天性心脏病手术可减少TNF-α、IL-2等促炎性细胞因子的释放，促进抑炎性细胞因子IL-10的分泌，保持促、抑炎性细胞因子之间的平衡［16］，从而有利于患者术后康复。

3.3 物 咪达唑仑和丙泊酚可以通过调节促炎性细胞因子和抑炎性细胞因子动态平衡影响机体免疫，二者增加抑炎性因子（IL-10，IL-4，IL-5）的产生，减少促炎性因子（TNF-α,IL-2）的分泌。相对而言，关于咪达唑仑有抑炎性趋势作用的研究结果比较一致，而丙泊酚对炎性细胞因子动态平衡的调节受诸多因素的影响，表现出调节呈双向性特点。此外，丙泊酚抑制中性粒细胞的趋化、黏附，减少中性粒细胞肺部浸润，降低ARDS发生，从而降低死亡率［17］。

3.4 磷酸二酯酶抑制剂 尽管确切的抗炎机制还不清楚，磷酸二酯酶抑制剂仍然被认为具有抗炎性反应的潜在特性,可抑制白细胞、巨噬细胞和内皮细胞的激活［18］。在一些文献中，认为磷酸二酯酶抑制剂Ⅲ减少了心外科手术患者体内炎性介质的水平，在80岁以上老人行冠脉搭桥术中使用氨力农可减少炎性介质，细胞因子和可溶性黏附分子的水平［19］。而使用米力农可能与ECC后急性反应蛋白A和IL-6的减少有关［20］。

此外还有一些其他的方法如使用白细胞滤器、血液超滤以及从分子水平调控炎性反应的抗炎性细胞因子单克隆抗体等均在论证和研制中，有待进一步证实。

总之ECC导致的全身炎性反应综合征已为大家所公认，为了减少炎性反应带来的危害，基础研究者和临床医师共同努力探寻了多种抗炎方法，如果能综合上述方法，在临床中联合应用，如使用生物相容性材料，同时辅助抗炎药物治疗，可能会产生协同效应，更有利于最大程度降低全身炎性反应综合征的危害,改善心脏手术患者的预后。

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