普萘洛尔治疗新疆地区婴幼儿血管瘤的临床疗效观察

[摘要]目的：研究普萘洛尔治疗新疆地区婴幼儿血管瘤的临床疗效。方法：选择2012年3月～2014年3月于新疆医科大学第一附属医院颌面肿瘤外科接受口服普萘洛尔治疗的血管瘤患儿42例，年龄1～14个月，服药剂量：小于3个月的患儿口服剂量为0.5mg/kg/天；3～6个月的患儿口服剂量为1mg/kg/天；大于6个月的患儿口服剂量为2mg/kg/天。2次/日、饭后30min服药，两次给药间隔6～8h。连续服用1年，服药后1个月、3个月、6个月、9个月、12个月复诊，动态评估患儿瘤体大小、质地、颜色及不良反应，并对出现的不良反应积极处理。以Achauer疗效评定法及服药前后彩色多普勒B超检查结果进行临床疗效评估。结果：42例患儿服药观察12个月后，疗效I级 （差）3例，II级（中）16例，III级（好）13例，IV级（优）10例；所有患者均无严重并发症；不同性别、民族、瘤体部位与血管瘤分型治疗效果之间无统计学差异（P>0.05）；42例患者治疗前PSV（46.47±26.87）与治疗后PSV（17.67±8.05）之间有统计学差异（P

[关键词]婴幼儿血管瘤；普萘洛尔；疗效

[中图分类号]R732.2 [文献标识码]A [文章编号]1008-6455（2014）23-1981-04

Abstract： Objective To investigate the efficacy of systemic propranolol in the treatment infantile hemangiomas of xinjiang area. Methods From March 2012 to March 2014， A total of 42 infantile hemangiomas of patient （10 males and 32 females） in Maxillofacial Surgery the first hospital of xinjiang Medical University aged 1-14 m of hemangioma were treated with propranolol at the dosage of Half an hour after the meal（0.5mg/kg/d for the patients aged ≤3m， and 1 mg/kg/d for the patient aged 3-6m， And 2mg/kg for the patients aged ≥6m）. every 1month，3month，6month，9month and 12month the changes of tumor size.texture and color were monitored and recorded at a regular interval.The adverse effects after medication were observed and managed accordingly.The short-term results were evaluated using a Achauer point scale system. Results All of the 42 patient follow up for 12months， the overall response was Scale I in 3patient，Scale II in 16，Scale III in 13patient，and Scale IV in 10.No serious adverse effect were observed in all cases.There was no statistically significant between sex， race， tumor location ，the various type of hemangiomas and treatment efficacy （P>0.05）. There was significantly different in PSV before（46.4±26.87cm/s） and after（17.67±8.05cm/s） treatment for 42 patients（P

Key words：infantile hemangioma；propranolol ；efficacy

婴幼儿血管瘤是最常见的婴幼儿良性肿瘤之一，60%好发于头颈部[1]。严重影响容貌美、甚至导致功能障碍，患儿家属积极要求治疗。迄今为止，血管瘤的治疗方法主要有局部注射治疗、激光治疗、手术治疗等。局部药物治疗主要有皮质激素类、抗癌类药物、干扰素等[2]。但不同的治疗方法均有不同程度的副作用，多年来，寻求一种有效、安全、副作用小的治疗方法一直是医生、患者及家属的共同愿望。2008年，法国儿童医院医生Léauté-Labrèze[3]意外发现口服普萘洛尔对血管瘤的瘤体有明显治疗作用，并将其发表在新英格兰杂志上，国内外医师迅速展开了关于普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的临床研究。2012年3月～2013年3月，笔者科室对42例婴幼儿血管瘤患者采用口服普萘洛尔治疗并进行了临床疗效观察，旨在探讨普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的疗效及对不良反应的观察和应对，现报道如下。

1 资料和方法

1.1一般资料：42例患儿，其中男10例，女32例，年龄1～14个月，平均为5个月。患儿信息见表1。

1.2纳入标准：①根据患儿病史、临床表现、专科检查，结合局部浅表多普勒超声，明确诊断为婴幼儿血管瘤；②患儿家属有迫切改善面容、恢复局部功能的意愿且排斥其他治疗方法；③入选前未接受过其他治疗；④通过医院伦理委员会批准；⑤服药前签署用药知情同意书。

1.3排除标准：①患有过敏性哮喘、支气管炎、肺炎、支气管哮喘、房室传导阻滞、窦性心动过缓、心功能障碍、肾病及甲状腺疾病等口服普萘洛尔禁忌证者；②高敏体质的患儿。

1.4治疗方法

1.4.1普萘洛尔的选用：统一口服普萘洛尔（天津力生制药厂生产，批号：H12020151）。

1.4.2用药方案：口服药物的治疗方案基于笔者科室的前期临床研究进行了优化[4]：小于3个月的患者口服剂量为0.5mg/kg/天；3～6个月的患者口服剂量为1mg/kg/天；大于6个月的患者口服剂量为2mg/kg/天。2次/日，饭后30min服药，两次给药间隔6～8h。服药后若无严重不良反应，根据患儿复诊时体重及对药物的反应动态调整药物用量。本组的最大给药剂量为2mg/kg/天。

1.4.3随访：患儿首次接受服药需住院完善相关检查，排除全身系统疾病及服药禁忌证后，住院服药观察6天，无严重不良反应后，方可出院继续口服药物治疗。出院后每1个月、3个月、6个月、9个月、12个月定期复查（体重、血糖、血压、心率、局部浅表彩色多普勒超声、肝肾功能并对瘤体摄影），评定疗效、不良反应及根据患儿体重及各项检验结果调整口服药量。告知患儿家属服药期间若出现不适，需立刻停药与主管医师联系或及时就诊，必要时住院观察。

1.4.4停药指征：①服药周期至少覆盖患儿血管瘤增殖期；②病变停止生长、消退及持续服药后瘤体已无明显改善。

1.5临床疗效评定标准：按照国际4级分级标准[5]。I级（差）：瘤体缩小0%～25%；II级（中）：瘤体缩小26%～50%；III级（好）：瘤体缩小51%～75%；IV级（优）：瘤体缩小76%～100%。

1.6统计学方法 ：选用Excel 软件进行数据录入，采用SPSS17.0统计软件进行数据处理，计量资料以 x±s表示，进行统计学描述。计数资料间的比较Kruskal Wallis H 检验，对不同类型、不同部位、不同名族血管瘤疗效进行分析。P

2 结果

2.1疗效：42例患儿治疗12个月后，I级（差）3例，II级（中）16 例，III级（好）13例，IV级（优）10例 。经过Kruskal Wallis H检验，不同性别、民族、瘤体部位、分型的血管瘤疗效之间未见显著差异（P>0.05）。42例患儿均采用彩色多普勒B超记录其每次复诊血管瘤PSV、RI指数，治疗前PSV（46.47±26.87 cm/s）与治疗后PSV（17.67±8.05cm/s）之间有统计学差异（P

2.2不良反应：42例患儿，其中5例（年龄均

3 典型病例

患儿，女，11个月。入院诊断为右侧耳廓及腮腺咬肌区血管瘤。治疗前彩色多普勒超声提示病变累及右侧腮腺咬肌区及同侧耳廓，病灶内可见丰富血流信号。排除口服普萘洛尔禁忌证后给予口服治疗。口服剂量为2.0mg/kg/天。服药1周后肉眼可见瘤体缩小、质地变软、颜色变淡，服药12个月后复查彩色多普勒超声示瘤体血流信号明显减少，散在分布。临床疗效等级为III级。治疗期间患儿未见严重不良反应。治疗完成后随访未见明显复发迹象。目前该患儿仍在随访中。见图1～2。

4 讨论

1982年，Mulliken[6]根据血管内皮细胞生物特性、组织病理和临床表现将血管瘤分为血管瘤和血管畸形，按临床分期分为增殖期（0～1岁）、消退期（1～5岁）及消退完成期（5～10岁）。对于瘤体巨大、易破溃出血、生长部位特殊造成功能障碍、面容毁损的血管瘤进行干预治疗是非常必要的[7]。普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的机制尚不明确，可能为治疗早期通过降低NO 释放引发瘤体内血管收缩致使瘤体内血流量减少，瘤体变软；治疗中期通过下调 RAF有丝分裂原激活蛋白激酶 （MAPK） 通路，阻止血管生成信号促使IH进一步消退；长期效应以诱导增殖的毛细血管内皮细胞的凋亡而使IH萎缩进一步消退[8]。

目前，普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的剂量较多采用Siegfried和Keenan 提出的国际上较为认可的阶梯治疗方案[9-10]，即在排除口服禁忌证后，初始剂量每8h 0.17mg/kg逐渐加药量至0.67mg/kg/天。有报道指出中国人对普萘洛尔药物的耐受性差，敏感性高[11]。前期治疗[4]我们观察到出现不良反应的患儿年龄多小于6个月，考虑与患儿全身耐受性差相关，这与学者提出普萘洛尔的不良反应更易发生在年龄较小的患儿中结论一致[12]。笔者科室在前期治疗基础上对用药方案究进行了优化[4]，也取得显著疗效。有学者认为过早停药可能导致病变反弹，应维持治疗至患儿1岁或者至病变完全消退[13]，治疗持续用药12个月，疗程覆盖患儿增殖期至病变基本消退或持续用药后病变已无变化时采取阶梯递式停药方案。临床观察到治疗期间到突然停药可导致瘤体复发，故应告知患儿家属尽量避免主观因素导致的停药，治疗结束时应采取阶梯停药方案，避免瘤体反弹。有文献指出[14]，服用普萘洛尔若出现心率过慢、血压过低需实施抢救性治疗时，严禁使用肾上腺素，因普萘洛尔与肾上腺素的药理相互作用有致患儿永久性残疾甚至死亡可能，在使用药物治疗前签署口服药物知情同意书时应充分以口头及书面形式告知家属。

本组42例患儿采取普萘洛尔治疗疗效确切，疗效达中级以上39例，且均未发生严重的不良反应。多数患儿在治疗1周内瘤体出现颜色变淡、质地变软等表现。治疗后1个月复查彩色多普勒超声即发现瘤体体积有不同程度的缩小且瘤内血流速度减慢。3例患儿初诊时为血管瘤继发溃疡，治疗结束后其溃疡面均基本愈合。42例患儿中有汉族、维族、蒙古族、回族等多民族患儿，观察各民族间治疗效果未见明显差异，考虑可能与样本量较小，临床随访时间短相关，欲了解普萘洛尔治疗不同民族间婴幼儿血管瘤有无疗效差异，尚需要加大样本含量、更深入的临床研究。

普萘洛尔因其疗效和安全性方面的优势，已取代传统治疗方法，成为临床治疗血管瘤的一线治疗方案。因血管瘤的分型不同，至今尚无一种方法适用于所有情况，一部分血管瘤单独适用一种方法也许就能取得较好效果，而有些病例即便采取多种方法联合治疗而疗效甚微，这也提示广大临床医师需要根据不同情况灵活运用相应治疗方法才能事半功倍。

[参考文献]

[1]Puttgen KB，Pearl M，Tekes A，et al.Update on pediatric extracranial vascular anomalies of the head and neck[J].Childs Nerv Syst， 2010， 26（10）：1417-1433.

[2]叶肖肖，林晓曦，金云波，等.婴幼儿血管瘤的普萘洛尔治疗[J].中华整形外科杂志，2011，27（3）：235-237.

[3]Léauté-Labrèze C，Dumas de la Roque E， Hubiche T，et al.Propranolol for severe hemangiomas of infancy [J].N Engl J Med， 2008，358（24）：2649-2651.

[4]龚忠诚，凌彬，克热木・阿巴司，等.普萘洛尔治疗24例婴幼儿血管瘤的临床观察[J].实用口腔医学杂志，2013，29（4）：594-597.

[5]Achauer BM，Chang CJ，Vander Kam VM. Management of haemangioma of infancy： review of 245 patients [J].Plast Reconstr Surg，1997，99（5）：1301-1308.

[6]Mulliken JB，Glowacki J.Hemangiomas and vascular malformations in infants and children：a classification based on endothelial characteristics[J].Plast Reconstr Surg，1982，69（3）：412-422.

[7]Liu WY.Current Diagnosis and Treatment in Children with Hemangioma [J].J Appl Clin Pediatr，2008，23（11）：805-808.

[8]Jadhav VM，Tolat SN. Dramatic response of propranolol in hemangioma ： report of two cases[J].Indian J Dermatol VenereaolLeprol， 2010，76（6）：691-694.

[9]Siegfried EC，Keenan WJ，Al-Jureidini S.More on propranolol for hemangiomas of infancy[J].N Engl J Med，2008，359（26）：2846-2847.

[10]Lawley LP，Siegfried E，Todd JL. Propranolol Treatment for Hemangiomas of infancey：Risks and recommendations[J]. Pediatr Dermatolgy，2009，26（5）：610-614.

[11]Zhou HH.Racial difference in drug response：Altered sensitivity to and clearance of propranolol in men of Chinese descent as compared with American white[J].N Engl J Med，1989，320（7）：565 .

[12]肖强，李勤，齐向东，等.口服普萘洛尔治疗婴幼儿头面部血管瘤[J].中华小儿外科杂志，2012， 33（9）：644-646.

[13]郑家伟，张凌，麦华明，等.婴幼儿血管瘤药物治疗的新策略[J].中国颌面外科杂志，2012，10（5）：415-416.

[14]詹明坤，谢义德，郭志辉，等.大剂量普萘洛尔治疗严重婴幼儿血管瘤的初步临床观察[J].中华整形外科杂志，2011，27（3）：166-169.

[收稿日期]2014-11-17 [修回日期]2014-12-18