抗生素后效应与抗菌药物的合理使用

【摘 要】目的:探讨抗生素后效应（PAE）及对合理用药的指导。方法：总结PAE的发生机制和影响因素，分析各类抗生素的PAE。结果：抗生素的PAE特点可对临床用药进行进一步指导。结论：抗生素后效应的提出优化了传统的给药方案，降低药物的毒副作用，达到合理用药的目的。

【关键词】抗菌药物；抗生素后效应；临床合理应用；给药方案

【中图分类号】 R96 【文献标识码】A 【文章编号】1008-6455（2012）02-0297-02

抗生素后效应（Post antibiotic effects, PAE）[1]系抗生素与细菌短暂接触，当药物消除后，细菌生长仍然持续受到抑制的效应。是抗生素对其作用的靶细菌特有的效应，它揭示的是抗生素与细菌相互作用的过程。PAE理论是近十余年来引起国内外学术界关注的新理论，是评价抗菌药物药效学的一项新指标，也是研发新抗菌药物药效动力学的重要参数。为临床设计抗菌药物及合理给药方案提供新的思路。

1 产生PAE的机制

目前关于抗菌药物产生PAE的机制尚未完全明确，其学说之一是抗菌药物与细菌短暂接触后，抗菌药物与细菌靶位持续性结合，引起细菌非致死性损伤，从而使其靶位恢复正常功能及细菌恢复再生长时间延长；学说之二是抗生素后促白细胞效应（PALE），系指抗生素与细菌接触后，菌体变形，易被吞噬细胞识别，并促进吞噬细胞趋化和释放溶酶体酶等杀菌物质，产生抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌效应，从而使细菌损伤加重，修复时间延长，是体内产生PAE的主要机制。

2 影响PAE的因素

PAE的大小是以时间来衡量的。影响PAE的因素诸多。

2.1抗菌药物种类及其作用机制是影响PAE的决定因素。

不同种类抗菌药物因其作用机制不同，对同一种细菌的PAE不同。如作用于细胞核糖体、抑制蛋白质合成的氨基糖苷类、大环内酯类、林可霉素类、氯霉素类、四环素类对革三氏阳性球菌和革兰氏阳性杆菌有很明显的PAE；而β-内酰胺类对革兰氏阳性球菌呈中度PAE。抑制DNA旋转酶的氟喹诺酮类对革三氏阳性球菌和革三氏阴性杆菌的PAE也较长。作用于细菌细胞壁粘肽合成过程的β-内酰胺类PAE不尽相同，与药物同其作用靶位青霉素结合蛋白PBPs的结合位点及亲合力有关，β-内酰胺类多数对革兰氏阳性球菌有一定的PAE。某 些品种因作用于革兰氏阴性杆菌细胞中隔细胞壁粘肽合成的内肽酶后，细菌分裂受阻，但其对影响外周细胞壁合成的糖苷酶影响较小，细菌仍能迅速分裂，使PAE较小甚至是负值。而另一些品种，如头孢噻肟、阿莫西林、哌拉西林因可同时作用于内肽酶与糖苷酶，使细菌恢复正常形态和继续生长的时间延长，故也有较长的PAE。

2.2抗菌药物的浓度及和细菌接触时间是影响PAE的重要因素

氨基糖苷类对致病菌的PAE呈浓度依赖性，如对大肠埃希菌的PAE随药物浓度增加而持续性增大。奈替米星在浓度为0.5mg/L、1mg/L、4 mg/L和8 mg/L时，PAE分别为1.0h、2.4 h、6.1h和7.1h。β-内酰胺类低浓度时对革兰氏阳性球菌的PAE随浓度增加而增大，达到5倍MIC时，PAE达最大值；而对革兰氏阴性杆菌一般在较高浓度时可产生PAE，浓度增加与PAE增大不明显。抗菌药物与细菌接触时间越长，PAE越大，如红霉素与肺炎克雷伯菌接触1h，PAE为3.2h；接触2h，PAE为5.2h；接触4h，PAE延长至6.3h[2]。PAE与药物浓度及与细菌接触时间呈现明显的依赖性，但有其极限值。

2.3影响PAE的其他因素

2.3.1细菌种类 同一种抗菌药物对不同细菌的PAE值不同，如氨苄西林对流感嗜血杆菌临床分离株PAE为0.5-2.1h，而对奇异变形杆菌却没有PAE。又如头孢匹罗只对金黄色葡萄球有延长PAE的作用。

2.3.2机体状况 机体的病理、生理状态、药代动力学变化，机体免疫功能等因素，可影响抗菌药物浓度、接触细菌时间、杀菌效应等，从而影响抗菌药物体内PAE。如药物血药峰浓度（Cmax）、药物浓度——时间曲线下面积（AUC）等对氨基糖苷类、氟喹诺酮类的PAE影响较为明显。又如血清可延长喹诺酮类对金黄色葡萄球菌的PAE；组织内高浓度氧也可延长PAE。

3 PAE的临床意义

目前PAE理论已被国内外学者认同，PAE已成为抗菌药物给药剂量和给药间隔的新参数。对临床合理使用抗菌药物具有指导意义。

3.1参考PAE制定给药方案

PAE理论的提出对传统的给药模式提出了挑战，以往认为应用抗菌药物只有血药浓度超过MIC或MBC才能发挥良好的抗菌作用，但对抗菌药物这种作用靶点不在人体组织器官而在致病菌的特殊药物来讲，将药代动力学与药效动力学参数相结合制定给药方案更为必要，尤其对氨基糖苷类、氟喹诺酮类、大环内酯类、碳类霉烯类等PAE较长的药物，根据药物超过MIC或MBC的时间加上PAE持续时间确定给药间隔，从而可适当延长给药间隔时间。卫生部制定的《抗菌药物临床应用指导原则》明确指出“氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次（重症感染者除外）”。这样既可提高疗效，又可减少不良反应。如氨基糖苷类将日剂量单次给药明显提高其抗菌活性又降低细菌耐药性的发生，同时也可降低其对肾、耳的毒性。青霉素类半衰期较短，但因其为快速杀菌剂，峰浓度较高，快速静滴可使细菌能与高浓度抗菌药物短暂接触，其后可产生持续PAE，故可有效杀伤细菌，获得较高临床治愈率。

3.2指导临床合理用药

现在已将PAE与体外联合药敏试验一起作为严重的难治性感染或综合感染而采用联合用药的合理性指标。它的制定标准是两药联合应用后的PAE值比两药中PAE较少者还小为拮抗。联合用药PAE是协同或相加时，可延长给药间隔时间，提高疗效，如氨基糖苷类和β-内酰胺类联合应用的PAE和抗菌活性均呈协同效应。

随着PAE理论的深入研究，“抗生素后效应”一词已不能含概这一理论的研究内容，如对喹诺酮类、噁唑烷酮类等化学合成抗菌药物PAE的研究已取得很大进展，并优化了氟喹诺酮类给药方案。因此，笔者建议将“抗生素后效应”一词改为“抗菌药后效应（post antiseptic effects，PAE）”比较确切。当然，这只是作者本人的看法，是否恰当，有待商榷。

参考文献：

[1] Mackenzie FM，GouldIM，The Post-antibiotic effect，JAntimicrob Chemother，1993.32(4):519.

[2] 王爱霞.抗菌药物临床合理应用[M].人民卫生出版社,2008:98.