晚期胰腺癌的药物治疗新进展

【摘要】胰腺癌是一类发展迅速、预后不良的恶性肿瘤。手术仍然是目前治疗胰腺癌的唯一根治手段, 但仅有10%的患者可采用手术治疗, 放化疗是晚期胰腺癌患者的主要治疗方案。近年来胰腺癌的药物治疗已取得了长远进步, 本文综述了最近几年晚期胰腺癌化疗的新进展。

【关键词】晚期胰腺癌；5-氟尿嘧啶；吉西他淀；卡培他滨胰腺癌是一种临床表现隐匿、发展迅速并且预后不良的恶性肿瘤。在欧美, 胰腺癌是导致癌症死亡的第四位病因, 在世界范围内, 胰腺癌是导致癌症死亡的第八位病因。手术是目前胰腺癌的唯一根治方法, 但绝大多数患者诊断为胰腺癌时已无手术指征, 放疗是局部晚期和远处转移患者的主要治疗手段。本文就近年来晚期胰腺癌化疗方面的新进展做简要综述。

15-氟尿嘧啶及其联合治疗

5-氟尿嘧啶应用于治疗胰腺癌是上世纪90年代, 是胰腺癌化疗中最早使用的药物。一项Ⅲ期临床试验结果显示, 单独使用5-氟尿嘧啶的反应率仅为7%, 平均生存时间为4.5月；因其效果欠佳, 目前单独使用5-氟尿嘧啶已不作为晚期胰腺癌的主要化疗方案。FOLFIRINOX, 即5-氟尿嘧啶联合奥沙利铂及伊立替康化疗方案, 是目前治疗晚期胰腺癌的重要化疗方式之一。一项Ⅲ期临床试验确认了该方案治疗转移性胰腺癌的效果, 该研究比较了FOLFIRINOX和吉西他滨两种方案, 无恶化生存期分别为6.4月和3.3月, 总体生存期分别为11.1月和6.8月, 在不良反应反面, 该研究显示试验组较吉西他滨组有更多副作用, 但均无因不良反应导致死亡病例。

2吉西他滨及其联合治疗

2. 1吉西他滨(Gemcitabine)吉西他滨是经美国食品与药品监督管理局(FDA)批准的胰腺癌一线治疗药物, 是胰腺癌化疗中的“金标准”。Oettle等人的RCT比较了吉西他滨与长期观察治疗晚期胰腺癌的效果, 结果显示：74%的吉西他滨组患者和92%的长期观察组患者出现了胰腺癌复发, 无恶化生存期分别为13.4月和6.9月, 总体生存期分别为22.1月和20.2月, 但无统计学差异, 不良反应发生率也无差异。Yip等人的系统评价结果显示吉西他滨为主的化疗方案较支持治疗能明显提高患者的一年生存率。近来研究显示, 吉西他滨的服用剂量对其效果有重要影响。固定剂量(10 mg/m2/min)的吉西他滨能最大程度上发挥药理作用, 治疗胰腺癌。2013年的NCCN也将该剂量推荐为吉西他滨治疗胰腺癌的标准剂量。

2. 2吉西他滨联合蛋白质结合性紫杉醇(Abraxane)Abraxane是一类蛋白质结合性紫杉醇, FDA在2013年9月批准了Abraxane上市治疗晚期胰腺癌。Von Hoff等人发表了Abraxane治疗晚期胰腺癌的研究, 试验组为吉西他滨联合Abraxane, 对照组为单独使用吉西他滨, 结果显示, 联合组和单独组的无恶化生存期分别为5.5月和3.7月, 总体生存期分别为8.5月和6.7月, 一年生存率分别为35%和32%, 但在不良反应中性粒细胞减少、疲劳和精神症状等不良反应方面, 联合组发生率高于单独组。

2. 3吉西他滨联合分子靶向药物分子靶向药物是近年来新兴的化疗药物, 分子靶向药物具有选择性高、不易耐药、广谱有效、安全性佳的特点。目前研究的治疗晚期胰腺癌的分子靶向药物主要有以下几类：基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂和血管内皮生长因子 (VEFG)单抗、环氧合酶-2、表皮生长因子受体(EGFR)单抗等。目前研究表明在使用分子靶向药物治疗晚期胰腺癌的效果存在争议。Cao等人的meta分析比较了吉西他滨联合分子靶向药物对比单独使用吉西他滨的效果, 结果显示, 联合组的疗效在无进展生存期和总体生存期方面均优于单独组, 此外, 亚组分析中, 无论是VEGFR单抗还是EGFR单抗, 均在主要结局指标上占有优势。Eltawil等人的meta分析却得出了不同的结论, 该研究比较了分子靶向药物联合吉西他滨和单独使用吉西他滨或安慰剂, 发现在主要结局指标方面两组并无差异。2013年的NCCN指南中仅推荐使用埃罗替尼(Erlotinib)联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌, 因其他药物疗效尚不明确, 故不做出推荐。

2. 4吉西他滨联合顺铂(Cisplatin)吉西他滨联合顺铂治疗晚期胰腺癌仍存在较多争议。原始研究中, 多项Ⅲ期临床试验探索了吉西他滨联合顺铂对比单独使用吉西他滨治疗晚期胰腺癌的效果, 但结果均显示联合组与单独组无明显差异。二次研究方面, Xie等人的meta分析纳入了6项研究, 认为在6个月存活率及临床收益率方面两组并无差异, 但联合组较单独组发生不良反应的数量较少及程度较轻。而在另一篇meta分析中, 比较了固定剂量吉西他滨联合奥沙利铂和单独使用吉西他滨, 得出了联合组在6个月存活率、1年生存率方面优于单独组的结论。NCCN指南中不推荐吉西他滨联合顺铂治疗常规晚期胰腺癌, 但推荐其用于家族遗传性胰腺癌的治疗, 因为在其他类型的遗传性恶性肿瘤(如卵巢癌)中, 顺铂治疗取得了较好效果。

2. 5GTX方案GTX方案之吉西他滨联合多西他赛、卡培他滨方案。Fine等人的研究］表明GTX方案的总体反应率为29%, 总体生存时间为11.2月, 但GTX方案有显著的副作用, 其中分别有14%的患者出现了白细胞减少和血小板减少, 9%的患者出现了贫血症状。最近一项回顾性研究结果显示, GTX治疗后患者的总体存活时间为11.6月, 分别有41%和9%的患者出现了严重的血液系统和非血液系统的严重不良反应, 目前尚需进一步的随机对照试验证明其疗效。

3卡培他滨(Capecitabine)联合治疗多项临床Ⅱ期研究结果显示卡培他滨联合其他药物(如紫杉醇、顺铂、吉西他滨等)有效, Heinemann等人开展了卡培他滨联合治疗的Ⅲ期临床试验试验组为吉西他滨联合诶罗替尼的基础上加用卡培他滨, 对照组为卡培他滨联合埃罗替尼的基础上加用吉西他滨, 研究结果显示试验组的研究结果优于对照组, 且差异有统计学意义。此外, 有关卡培他滨的meta分析显示, 卡培他滨联合治疗组的疗效明显优于其对照组。

4讨论

随着医疗技术的发展和临床试验的开展, 晚期胰腺癌的化学治疗已经取得了长远的进步, 但胰腺癌仍然是临床实践中预后最差的肿瘤之一。目前的各类化疗药物中, 吉西他滨联合其他药物仍然是治疗的主要方案, 但治疗伴随的不良反应严重。早期诊断、提高诊断水平是胰腺癌治疗的重要环节, 可有效提高患者的生存率。今后, 胰腺癌在分子、细胞水平的发现逐渐增多, 必然有更多靶向、高效低毒的药物出现, 胰腺癌的治疗必将迈向新的台阶。

［收稿日期：2014-03-26］