奈达铂联合多西他赛治疗非小细胞肺癌的临床效果及其安全性评价

[摘要] 目的 探讨奈达铂联合多西他赛治疗非小细胞肺癌的临床效果，并评价其安全性。 方法 选取2011年5月～2014年1月在普宁市人民医院经CT和病理诊断证实为晚期非小细胞肺癌患者94例，将其随机分为观察组和对照组，每组47例。观察组采用奈达铂联合多西他赛治疗，对照组采用国产顺铂联合紫杉醇治疗。 结果 94例患者均可评价疗效，共完成320个周期，平均（3.4±0.4）个。与对照组相比，观察组患者CR例数较多，PD例数较少，有效率较高，差异有统计学意义（χ2=3.859，P = 0.049；χ2=5.650，P = 0.017；χ2=4.609，P = 0.032）。观察组恶心呕吐（40.43%）、白细胞减少（72.34%）、血小板减少（36.17%）、脱发（65.96%）、乏力（70.21%）、感觉异常（42.55%）等不良反应发生率较高。与对照组相比，观察组患者食欲不振发生率较低，白细胞减少发生率较高，差异有统计学意义（χ2=7.892，P = 0.005；χ2=4.502，P = 0.034）。 结论 奈达铂联合多西他赛治疗非小细胞肺癌临床效果较好，胃肠道反应较轻，但骨髓抑制较明显，总体上不良反应轻，患者容易耐受。

[关键词] 奈达铂；多西他赛；非小细胞肺癌；临床疗效；安全性

[中图分类号] R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）08（a）-0073-04

Clinical efficacy of Nedaplatin combined with Docetaxel for non small-cell lung cancer and evaluation of safety

YANG Dinghong MENG Fanjun LIN Changyu

Puning People's Hospital， Guangdong Province， Puning 515300， China

[Abstract] Objective To explore clinical efficacy of Nedaplatin combined with Docetaxel for non small-cell lung cancer and evaluation of safety. Methods 94 patients with advanced non small-cell lung cancer which were confirmed by CT and pathological diagnosis from May 2011 to January 2014 of Puning People's Hospital were randomly divided into the observation group and the control group and every group had 47 patients. Patients in the observation group were treated by Nedaplatin combined with Docetaxel， while patients in the control group were treated by homemade Cis-platinum combined with Paclitaxel. Results 94 patients were evaluated clinical efficacy and they completed 320 cycles and mean cycles were （3.4±0.4）. Compared with the control group， the observation group had more CR patients， less PD patients and higher effective percentage. The differences were statistically significant （χ2=3.859， P = 0.049； χ2=5.650， P = 0.017； χ2=4.609， P = 0.032）. Incidence of nausea and vomiting （40.43%）， aleucocytosis （72.34%）， lipsotrichia （36.17%）， fatigue （65.96%）， weak （70.21%）， abnormal sensation （42.55%） were high in the observation group. Compared with the control group， incidence of anorexia were lower while incidence of aleucocytosis were higher， the differences were statistically significant （χ2=7.892， P = 0.005； χ2=4.502， P = 0.034）. Conclusion The clinical efficacy of Nedaplatin combined with Docetaxel for non small-cell lung cancer is better and the gastrointestinal reaction is light， but bone marrow suppression is obvious. The overall adverse reaction is light and patients are easy to tolerate.

[Key words] Nedaplatin； Docetaxel； Non small-cell lung cancer； Clinical efficacy； Safety

肺癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，近年来其发病率和病死率有逐年上升的趋势[1]。肺癌可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌约占全部肺癌的85%[2]。大部分非小细胞肺癌患者被诊断时TNM分期已经为Ⅲ期或Ⅳ期，基本错过了手术治疗的机会，而化疗则成为其主要治疗措施。由于以往化疗方案出现了较严重的原发性和继发性耐药性，目前临床上治疗晚期非小细胞肺癌一线方案主要为铂类联合第三代新药[3]。本研究探讨奈达铂联合多西他赛治疗非小细胞肺癌的临床效果，并评价其安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年5月～2014年1月在广东省普宁市人民医院经CT和病理诊断证实为晚期非小细胞肺癌患者94例，将其随机分为观察组和对照组，每组患者47例。观察组男31例，女16例，年龄35～69岁，平均（49.3±10.6）岁；对照组男28例，女19例，年龄33～68岁，平均（48.8±11.2）岁。TNM分期中ⅢA期患者48例，ⅢB期患者25例，Ⅳ期患者21例；病理学分型中鳞癌56例，腺癌28例，腺鳞癌6例，大细胞癌4例。所有患者均为初次治疗。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

1.2 纳入标准

①经过组织学或者细胞学证实为非小细胞肺癌患者；②TNM分期为ⅢA、ⅢB或Ⅳ期患者；③患者至少有3个月以上的生存期；④有可测量的病灶；⑤KPS评分大于60分；⑥患者和家属签署知情同意书。排除标准：①存在化疗禁忌证；②对铂类药物过敏；③存在骨髓功能障碍；④有严重的肝肾功能障碍或心电图异常。

1.3 治疗方法

观察组采用奈达铂（江苏奥赛康药业股份有限公司，商品名为奥先达）联合多西他赛（江苏恒瑞医药股份有限公司，商品名为艾素）治疗，其中奈达铂在每个周期的第1天给予100 mg/m2，每个周期为28 d，给予患者3～5个周期的治疗；多西他赛在每周第1天给予35 mg/m2，患者连续用药3周后休息1周，4周为1个周期，给予患者3～5个周期的治疗。对照组采用国产顺铂联合紫杉醇治疗，其中每个周期第1天给予国产顺铂100 mg/m2，每个周期第2天给予紫杉醇150 mg/m2， 4周为1个周期，给予患者3～5个周期的治疗。在每个周期化疗之前预防性使用5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼防止呕吐，在每个周期化疗之前和化疗当天使用糖皮质激素地塞米松8 mg 。在每个周期前后进行血常规、肝肾功能、心电图等检查，若化疗后出现中重度白细胞减少则给予粒细胞集落刺激因子治疗，若出现严重血小板减少或贫血患者及时补充白介素-2或者输成分血。

1.4 评价标准

临床疗效根据世界卫生组织对实体瘤近期疗效评定标准[4]分为完全缓解（complete remission，CR）、部分缓解（partial remission，PR）、稳定（steady，SD）与进展（progress，PD）。有效率为CR+PR。不良反应根据世界卫生组织对抗癌药物出现的急性和亚急性临床表现及标准[5]分为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级。

1.5 统计学方法

采用SPSS 13.0软件行数据分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较

94例非小细胞肺癌患者均可评价疗效，所有患者总共完成320个周期，平均（3.4±0.4）个。与对照组相比，观察组患者CR例数较多，PD例数较少，有效率较高，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组PR、SD例数比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

表2 两组疗效比较（例）

注：CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：稳定；PD：进展；CP+PR：有效率

2.2 两组不良反应比较

观察组中恶心呕吐、白细胞减少、血小板减少、脱发、乏力、感觉异常等不良反应发生率较高，其他不良反应发生率较低且以轻度为主；对照组中恶心呕吐、食欲不振、白细胞减少、脱发、乏力、感觉异常等不良反应发生率较高，其他不良反应发生率较低且以轻度为主。与对照组相比，观察组患者食欲不振发生率较低，白细胞减少发生率较高，差异有统计学意义（P < 0.05）；其余不良反应在两组间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

3 讨论

大部分非小细胞肺癌患者被确诊时TNM分期已经为Ⅲ期或Ⅳ期，已经错失了手术切除治疗的时机，全身化疗成为晚期非小细胞肺癌患者治疗的主要措施。顾琳萍等[1]研究表明，全身化疗不仅使晚期非小细胞肺癌患者临床症状得到明显改善，使患者生活质量得到提高，更能使患者的生存期得到延长。目前临床上治疗非小细胞肺癌的首选铂类药物是顺铂，本研究结果显示，应用顺铂的对照组患者恶心呕吐、食欲不振等消化系统不良反应与肾脏损害发生率较高，与夏向红[6]的研究结果相符。Naito等[7]发现顺铂还会引起患者出现严重的听力障碍和一定的神经毒性，但本研究中并未发现，其可能与本研究中例数较少和化疗周期较短有关。由于这些不良反应导致患者依从性差，化疗往往难以按计划方案完成，大大限制了其在临床上的应用。因此，治疗晚期非小细胞肺癌成功的核心是要让患者能接受相当的化疗强度。奈达铂属于第二代铂类抗癌药物，其有着抗癌谱广泛和毒性谱与顺铂有较大差别等特点[8]，在临床上得到了重视。临床前动物实验表明[9]，奈达铂不仅对实体瘤有较好的治疗效果，而且毒性也比其他铂类轻。本研究结果显示，应用奈达铂的观察组患者白细胞减少、血小板减少等骨髓抑制发生率较高，而其他不良反应如胃肠道反应较对照组轻，差异有统计学意义（P < 0.05），患者表现出较好的耐受性，使全身化疗计划方案能按计划完成。

作为最新的国产铂类药物，奈达铂有着与顺铂类似的作用机制[10]。奈达铂主要在肿瘤细胞内通过抑制DNA的复制起作用，当奈达铂进入肿瘤细胞后，金属铂与配基甘醇酸酯上的醇性氧之间发生键的断裂，使金属铂与水发生结合生成了活性物质或者水合物等离子型化合物。配基甘醇酸酯发生断裂后结构变得不稳定，被释放后也会形成各种离子型化合物，这些离子化合物通过结合DNA分子来抑制DNA的复制，最终使肿瘤细胞的生长受到抑制，发挥抗肿瘤的活性。多西他赛也是一种新型半合成抗肿瘤药物，属于紫杉烷类，通过作用在细胞分裂M期来发挥抗肿瘤活性，是细胞周期依赖性药物[11]。多西他赛能使肿瘤细胞内微管趋于稳定，难以解聚释放，导致细胞内小管数量明显减少。除此之外，多西他赛还能对微管的网状结构进行破坏，通过这两方面来发挥抗肿瘤效应。本研究结果显示，与对照组相比，观察组患者完全缓解例数较多，进展例数较少，有效率较高，差异有统计学意义（P < 0.05）。奈达铂联合多西他赛组治疗晚期非小细胞肺癌患者效果更佳，其原因是奈达铂和多西他赛在药理学作用机制上可以发挥协同作用，其中奈达铂抑制DNA复制，而多西他赛能诱导肿瘤细胞发生凋亡和抑制微管解聚。柳宝等[12]研究表明，多西他赛能有效诱导Bcl-2发生磷酸化，而Bcl-2发生磷酸化后Bcl-2蛋白失去了抑制凋亡的作用。肿瘤细胞发生Bcl-2过度磷酸化后，肿瘤细胞发生有效凋亡[13]。除了联合用药外，单用奈达铂时疗效也优于顺铂，甚至当患者对顺铂出现耐药时应用奈达铂仍然有效[14-18]。

综上所述，奈达铂联合多西他赛可以作为临床上治疗晚期非小细胞肺癌的标准一线治疗方案，消化系统不良反应轻，患者易于耐受。但应用奈达铂时应注意其骨髓抑制的发生率较高，应及时给予粒细胞集落刺激因子治疗。由于本研究例数较少，且评定临床疗效的时间较短，奈达铂联合多西他赛对晚期非小细胞肺癌患者的远期疗效和更多不良反应有待进一步研究。

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（收稿日期：2014-03-13 本文编辑：张瑜杰）