化疗联合曲妥珠单抗治疗16例三阳性乳腺癌的临床观察

【摘 要】目的：为探讨抗Her2单克隆抗体曲妥珠单抗在三阳性乳腺癌（ER/PR/Her2均为阳性）的疗效。方法：分析16例接受曲妥珠单抗联合化疗治疗三阳性乳腺癌的近期疗效和毒副反应。结果：16例中7例为辅助化疗，至观察结束时均为无病生存状态；9例转移性乳腺癌中，完全缓解（CR）2例，部分缓解（PR）5例，稳定（SD）2例，进展（PD）0例，有效率（CR+PR） 77.78%，且未发现有任何与曲妥珠单抗有关的严重毒副反应出现。结论：辅助化疗中联合曲妥珠单抗治疗的患者无病生存期较长，转移或复发的乳腺癌一线化疗中联合曲妥珠单抗治疗者的近期有效率较高，所有患者获益明显。

【关键词】乳腺肿瘤；人表皮生长因子受体2；受体，雌激素；受体，孕激素；靶向治疗

【中图分类号】R737.9 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）06-0305-02

随着乳腺癌研究的不断深入，人们注意到同一期别乳腺癌患者预后存在差异，其原因可能是肿瘤的生物学特性存在差异。根据基因分析的结果可以将乳腺癌分为Basal-like型、HER-2型和Luminal型不同分子亚型，不同亚型乳腺癌对治疗的反应和预后存在显著差异（1-2）。随着对乳腺癌基因表型认识的深入，将管腔型乳腺癌可以进一步分为A型、B型和C型3个亚型，其中B型和C型中部分是三阳表型或者类似的表达。临床将免疫组化染色ER、PR及HER2均为阳性的，简称为三阳性乳腺癌。三阳性乳腺癌患者即使接受术后辅助化疗和内分泌治疗后，比ER阳性、HER2阴性乳腺癌预后差，且一些研究（TAnDEM试验）显示三阳性乳腺癌对TAM（三苯氧胺）、AI（芳香化酶抑制剂）耐药，在临床中亦可观察到其预后很差。这种特殊的临床表现引起了学术界的特别关注。郑州市中医院及河南省肿瘤医院自2008年4月到2012年4月，对16例三阳乳腺癌患者给予曲妥珠单抗（Herceptin）联合化疗及内分泌治疗，并进行了疗效观察。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本组16例患者均接受改良根治术或保乳术，术后病理确诊为乳腺浸润性导管癌，免疫组化ER（+）、PR（+）、HER2（+++）或FISH检测HER2基因扩增，确诊为三阳性乳腺癌；其中7例在术后接受辅助化疗联合Herceptin治疗，其他9例患者均在术后行DE（多西他赛75mg/m2d1，EPI60mg/m2d1，每3周重复）或FEC（5-Fu500mg/m2d1，EPI60mg/m2d1，CTX600mg/m2d1）方案辅助化疗6个周期，未联合Herceptin治疗。16例患者中除外1例在术后辅助化疗结束1个月内即发现转移、未行内分泌治疗，余15例在辅助化疗结束后均行常规的内分泌治疗。复发或转移灶经CT或者MRI检查确诊，且病灶根据RECIST标准，至少一处病灶可以评估，年龄43-60岁，KPS评分>80分。对全部病例进行随访，截至2012-04，随访期11月～42月，中位随访期26.8月。全部病例均观察无病生存期（DFS），术后复发病例的均观察无疾病进展期（PFS）。患者临床资料见表1、表2。

1.2 治疗方法

1号～7号患者接受辅助化疗联合Herceptin辅助治疗，具体如下：先给予DE（多西他赛75mg/m2d1，EPI60mg/m2d1，每3周重复）或FEC（5-Fu500mg/m2d1，EPI60mg/m2d1，CTX600mg/m2d1，每3周重复）4个周期；再序贯DH方案：多西他赛75mg/m2d1，每3周重复，4个周期，Herceptin首次剂量4mg/kg，以后2mg/kg，每周1次，1号、2号、3号、4号和5号患者已用Herceptin1年，6号、7号患者分别已用Herceptin7个月、5个月，现仍在Herceptin治疗中；化疗结束后未绝经者口服三苯氧胺（TAM）治疗，已绝经者口服芳香化酶抑制剂（AI）治疗。术后转移一线治疗的9例患者，均给予DCH方案：多西他赛75mg/m2d1，顺铂25mg/m2d1-3， 每3周重复，4～6个周期，Herceptin首次剂量4mg/kg，以后2mg/kg，每周1次，9例患者共化疗50个周期，Herceptin 治疗共224周，第11号患者仍在Herceptin治疗中。

1.3 疗效评价标准

所有患者治疗期定期行肿瘤标记物CEA、CA153检测，每3个月行胸、腹、盆CT或MRI检查，对发现病灶按RECIST标准评估。疗效评价采用RECIST疗效评价标准（3），分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、无变化（SD）和进展（PD），有效率为CR+PR。毒副反应按WHO抗癌药物毒副反应分级标准评价，分为0～Ⅳ度。

2 结果

2.1近期疗效 16例三阳性乳腺癌患者中9例为晚期转移性患者，有评价病灶，经DCH方案化疗4～6个周期后，评价疗效CR的2例，PR的5例，SD的2例，PD的0例，有效率为77.78%（见表2）。其中8号和9号患者病灶经过治疗后达到CR。 16例三阳性乳腺癌患者均行术后辅助化疗，方案包括FEC和DE。1号～7号患者术后辅助化疗联合应用Herceptin治疗（具体见表1），化疗结束后再给予Herceptin靶向治疗联合TAM或AI内分泌治疗，7例患者术后随访10个月～42个月，平均随访期28个月，至今均未复发。其他9例，术后给予辅助化疗及内分泌治疗（见表1），术后1年内转移的3例，1～2年内转移的6例。本组病例术后2年内转移率高达56.25%（9/16），其中肺转移4例，肝转移7例，肺、肝同时转移的3例，骨转移的3例，胸膜转移1例，纵膈淋巴结转移1例，患者往往两处以上同时出现转移灶（见表1）。在本研究中，未行Herceptin辅助治疗的患者，2年内均出现远处转移。其中11号患者术后分期T1N0M0，无复发高危因素，但考虑为三阳性乳腺癌，生物学特性差，辅助化疗时给予DE×6，化疗结束后TAM治疗6个月时发现多发肝转移灶，给予DCH×6，病灶经过治疗后达到PR，现Herceptin在继续治疗中。

2.2 毒副反应 7例辅助治疗的患者在首次Herceptin给药后，2例出现低热、乏力等，对症处理后消失，5例无明显不适，没有充血性心力衰竭病例发生。9例复发转移的患者在首次给予Herceptin治疗时，1例在第1天用药时出现腹泻十余次，为黄色稀水样便，每次量少，给予止泻药及营养支持治疗后，第2天症状消失；6例出现轻度低热、乏力，对症处理后消失；1例在用药时出现血压偏低，为90/60mmHg，减慢输液速度后，血压升至110/75mmHg；应用Herceptin后，16例患者中仅1例的LVEF轻度下降，没有心房颤动、充血性心力衰竭病例发生。

3 讨论

在观察此组16例三阳性乳腺癌的治疗结果中可以看到，7例辅助化疗联合Herceptin治疗的患者，现均未出现复发，平均随访期28个月；9例辅助化疗未联合Herceptin治疗的患者，2年内均出现转移灶，出现转移灶后应用化疗联合Herceptin治疗4～6个周期后，近期疗效好，有效率为77.78%，且毒副作用可以耐受，平均随访期25.7个月。

目前，NCCN对于三阳性乳腺癌的分类以及相对应的治疗尚无具体的说明，其他组织的治疗指南也没有对其进行相应的阐述。最近的两项早期乳腺癌大规模临床研究（NSABP B31和N9831）结果表明，化疗联合Herceptin（曲妥珠单抗）组与单纯化疗组相比，4年DFS提高了52%，OS提高了35%。HR阳性和阴性患者接受联合治疗的绝对CB相似（89.4%和81.7%，P>0.05）。在HERA研究中，辅助化疗后序贯1年Herceptin治疗可以显著提高患者2年DFS和OS（4）。尽管化疗联合抗Her-2治疗可能有更多的不良反应，但患者的ORR为38%-6l%，TTP为6.9-10.7个月（4），远优于内分泌和抗Her-2靶向治疗联合的效果。在此组病例中可以看出，辅助化疗4周期，再序贯紫杉类单药4周期联合Herceptin治疗1年，其中4例患者无病生存状态均延长至2年以上，1例患者延长至23个月以上，2例正在Herceptin治疗中，术后分别为10个月、11个月，无复发转移病灶，与HERA研究相似，但因此组病例数少，还需要继续临床观察。在人类，HER2多通过野生型基因的扩增和过表达激活，再通过一定的信号转导通路最终影响细胞的增生、分化、迁移、黏附、转化、存活和凋亡，加快细胞增生、缩短细胞周期、增强恶性表现并出现抗凋亡及对多种化疗药物产生耐药现象（5）。同时HER2的过表达对化疗是抵抗作用还是增敏作用，也有不同的结论。大多数研究认为HER2的过度表达预示着对化疗尤其对CMF方案的抵抗。值得注意的是，多数学者认为在以阿霉素为基础的化疗中，HER2（+）者应用阿霉素最佳剂量时的反应率明显高于应用阿霉素低剂量时的反应率，而在HER2（-）的患者中则无此现象（6）。进一步研究发现Her-2过表达晚期乳腺癌紫杉类药物有效率56.7%，而Her-2低表达晚期乳腺癌紫杉类药物有效率仅为33.3%，差异有显著意义（P

Her-2阳性在ER阴性的乳腺癌中较为常见，约35%的ER阴性乳腺癌Her-2阳性，而ER阳性乳腺癌Her-2阳性的仅占10%-15%（8）。以往的研究显示，ER阴性的乳腺癌预后较差，侵袭性也较高。而在三阳性乳腺癌中，即使ER阳性患者，经单纯口服三苯氧胺（TAM）或者辅助化疗序贯TAM治疗，也难以改善预后，DFS和OS仍较短（9）。三阳性乳腺癌的临床特点和预后与单纯Her-2阳性乳腺癌（Her-2阳性、ER阴性、PR阴性）和HR阳性乳腺癌（ER阳性、PR阳性、Her-2阴性）不同。大量临床研究发现，HER2基因阳性的乳腺癌易导致早期复发和患者生存期缩短，且用化疗及他莫昔芬（TAM）治疗效果不佳（10），在ER（+）的患者中，HER2（-）者对他莫昔芬有效率为48%，而HER2（+）患者的有效率仅为20%（11）。目前临床广泛应用TAM或AI治疗ER阳性的乳腺癌患者，可以显著地降低乳腺癌患者的复发率。但在ER和HER2共表达的患者中疗效较差。临床前研究发现HER2与ER信号传导通路可以互相影响，给予他莫昔芬治疗的HER2阳性细胞中HER2上调，导致细胞的恶性程度增加和对内分泌治疗耐药，而体外实验证实Herceptin能逆转这种耐药现象，这为Herceptin与内分泌药物联合治疗乳腺癌患者提供了理论基础（12）。在此组观察的病例中可见，7例辅助化疗联合Herceptin治疗的患者，辅助化疗结束后，3例未绝经的患者给予TAM治疗，4例已绝经的患者中，给予AI治疗，现均未出现复发，平均随访期28个月；9例辅助化疗未联合Herceptin治疗的患者，5例未绝经的患者给予TAM治疗，4例已绝经的患者，3例给予AI治疗，1例化疗结束后尚未行内分泌治疗即发现肝、肺、骨多发转移灶。在此组观察的病例中可见，辅助化疗结束后，仅给予内分泌治疗的患者，无病生存期较短，可能与ER和HER2共表达的患者内分泌治疗耐药有关；而在辅助化疗中加用Herceptin治疗后，再给予内分泌治疗的7例患者，无病生存状态至今，这可能与Herceptin能逆转这种内分泌耐药现象有关，与上述研究的观点相吻合。在此组观察的病例中可见，三阳性乳腺癌患者术后仅给予常规的术后辅助化疗及内分泌治疗，即使淋巴结为阴性，TNM分期比较早的患者，预后也差，无病生存期较短，但在复发转移后，一线化疗加Herceptin治疗的患者有效率为77.78%，近期疗效好。其中11号患者术后分期T1N0M0，无复发高危因素，但考虑为三阳性乳腺癌，生物学特性差，辅助化疗时给予DE×6，化疗结束后TAM治疗6个月时发现多发肝转移灶，给予DCH×6，病灶经过治疗后达到PR。我们此组病例存在着病例少，观察时间较短等不足之处，需要进一步观察研究。

化疗和内分泌治疗是目前乳腺癌主要的全身治疗手段，在晚期乳腺癌解救治疗和早期乳腺癌术后辅助治疗中取得了明确疗效，乳腺癌的药物治疗正朝着选择性更好的靶向治疗方向发展。因此，认识三阳性乳腺癌的生物学本质，对了解内分泌药物的耐药机制以及结合抗Her-2靶向治疗制定优化的临床治疗方案具有重要的意义。我们在临床中需要进一步观察和探索，选择更优的综合治疗方案，提高临床治疗效果。

参考文献：

[1] van’t Veer LJ，Dai H，varl de Vijver MJ，et a1.Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer.Nature，2002，415：530-536.

[2] Sotiriou C， Nco SY，McShane LM， et a1.Breast cancer classitlcation and prognosis based on gene expression profiles from a population based study.Proc Natl Acad Sci U S A. 2003， 100：10393-10398.

[3] 孙燕，石元凯.临床肿瘤内科手册[M].北京：人民卫生出版，2007：150-153.

[4] Smith I，Procter M，Gelber RD，et a1.2-year follow-up of trastuzumabafter adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer：a randomised controlled trial.Lancet，2007，369：29-36.

[5] 焦德，任国胜.HER2基因在乳腺癌中的研究进展[J].国外医学外科学分期，2005，32：375-378.

[6] Harbeck N，Ross J S，Yurdseven S，et a1.HER-2/neu gene amplification by fluorescence in situ hybridization allows risk-group assessment in node--negative breast cancer[J].Int J Oncol，1999，14：663-671.

[7] 江泽飞，王涛，张少华等. 乳癌Her-2表达和紫杉类化疗效果相关性研究[J]亚太地区肿瘤生物学和医学会议，2006，48.

[8]Ellis MJ，Tao Y，Young O，et a1.Estrogen-independent proliferation is present in estrogen-receptor HER2-positive primary breast cancerafter neoadjuvant letrozole.J Clin Oncol，2006.24：3019-3025.

[9] Dowsett M，Ebbs SR，Dixon JM，et al.Biomarker changes duringneoadjuvant anastrozole，tamoxifen，or the combination：influenceof hormonal status and HER-2 in breast cancer：a study from theIMPACT trialists.J Clin Oncol，2005，23：2477-2492.

[10] Hayes D F，Thor A D.c-erbB-2 in breast cancer：development of a clinically useful marker[J].Semin Oncol，2002，29：231-245.

[11] Bianco A R，De Laurentiis M，Carlomagno C，et a1.20 year update of the naples gun trial of aajuvant breast cancer therapy：eveidence of interaction between c-erb―B2 expression and tamoxifen efficacy[J].Proc Am Soc Clin Oncol，1998，17：97a.

[12] Kunisue H，Kurebayashi J，Otsuki T，et a1.Anti-HER-2 antibody enhances the growth inhibitory effect of anti-oestrogen on breast cancer cells expressing both oestrogen receplois and HER-2[J].Br J Cancer，2000，82：46-51.