急性药物性肝病用药探讨

中图分类号　R575.29　文献标识码　A　文章编号　1672－4208(2009)10－0019－03

药物性肝病(drug－induced liver disease，DILD)又称药物性肝损伤，是药物经不同途径进入体内，因其毒性作用或机体的过敏反应而造成肝脏不同程度损伤，病程一般在3个月以内。近年来，随着新药的不断问世，临床应用药物种类的迅速增加，患者自行服药的机率增多，急性药物性肝病护肝药物的合理选择也成为一个重要的临床课题。

1　急性药物性肝病用药概述

1.1　药物分类　不同药物导致急性肝损伤的靶位不同，采用国际共识意见的分类标准有助于识别某些已知药物肝毒性反应特点。根据用药后血清酶升高的特点，临床上将急性药物性肝病分为3种类型：(1)肝细胞性损伤主要表现为ALT水平明显升高，常先于TB水平升高和显著大于ALP升高水平，其临床诊断标准为血清ALT升高至少超过正常值上限2倍，血清ALP正常或ALT／ALP升高倍数比值≥5。易引起的药物有氟烷、磺胺、氨苯砜、酮康唑、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、扑热息痛、吡罗昔康、苯妥英钠、卡马西平、甲基多巴、罂粟碱及丙基硫氧嘧啶等。(2)胆汁淤积性肝损伤主要表现为ALP水平升高先于转氨酶，或者ALP水平升高比转氨酶水平升高更明显，其临床诊断标准是血清ALP活性超过正常值上限2倍，血清ALT正常，或ALT／ALP升高倍数比值≤2。易引起的药物有氯丙嗪、吩噻嗪类、三环类抗抑郁药、红霉素、卡马西平、赛庚啶、甲苯磺丁脲、开搏通、苯妥英钠及柳氮磺胺吡啶等。(3)混合性肝损伤即血清ALT和ALP水平同时升高，其中ALT水平升高必须超过正常值上限2倍，ALT／ALP升高倍数比值在2－5之间。易引起药物为苯妥英钠、奎尼丁、别嘌呤醇及呋喃妥英等。

1.2　诊断　应根据服药史、临床症状、血象、肝功能试验、肝活检以及停药后的效应作出综合诊断：(1)发病前3个月用药史(剂量、途径、持续时间)，更应详细询问非处方药、中草药及保健品应用情况。石蚕属植物、吡咯生物碱类草药、胶苍术苷类植物等中草药均有肝毒性。此外还应了解病人的职业和工作环境。(2)原来有无肝病和其他肝病的证据。(3)原发病是否可能累及肝脏。(4)以往有无药物过敏性疾病史。除用药史外，发现任何有关过敏反应，如皮疹和嗜酸性粒细胞增多对诊断药物性肝病均是十分重要的。对于疑似病例，还可采用国际共识意见的RUCAM评分系统进行量化评估。

1.3　治疗原则　(1)对于有药物性肝损害既往史的患者，应该避免使用或立即停用类似化学结构的药物；用药过程中出现肝功能异常或者黄疸，应该尽早停用可疑药物，并密切观察病情转归以及监测肝功能的变化。(2)促进药物的清除：N－乙酰半胱氨酸对醋氨酚引起的急性肝损害治疗有效。而对大多数药物性肝损伤，由于缺乏针对不同肝毒性的有效解毒药物，因此，有条件可以选用血液透析、腹腔透析、血液灌流、血液置换等方式清除药物，以利于肝细胞的恢复。(3)保护肝细胞：尤其在药物性肝病的发病机制中具有重要的作用，补充外源性抗氧化物质，可以减轻自由基对肝细胞的损伤。(4)免疫抑制剂的应用：对于急性重型药物性肝损害、严重淤胆、合并自身免疫反应可以试用泼尼松治疗。(5)肝功能衰竭的处理：按照肝功能衰竭积极处理，加强支持治疗，根据肝功能异常的程度酌情选用保肝降酶褪黄药物。必要时选择人工肝支持治疗，甚至肝移植治疗。

2　常用护肝药物

2.1　肝细胞膜保护剂　磷脂是细胞膜的重要组成部分，肝细胞在受到致病因子攻击时，膜的稳定性受到破坏，最终导致肝细胞破裂坏死。多烯磷脂酰胆碱在化学结构上与重要的内源性磷脂一致。它们主要进入肝细胞，并以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合，补充外源性磷脂成分。增加细胞膜的流动性，对肝细胞的再生和重构具有非常重要的作用。口服易善复(多烯磷脂酰胆碱)胶囊(228 mg／粒)：开始时3 次／d，两粒／次，每日服用量最大不能超过6粒胶囊。一段时间后，剂量可减至3次／d，每次一粒维持剂量。针剂：每安瓿5 ml含必需磷脂(天然胆碱磷酸二甘油酯，含多量不饱和脂肪酸，主要为亚油酸70％，亚麻酸和油酸)250 mg，苯甲醇(用作保护剂)45 mg。成人和青少年一般每日缓慢静注500 mg，严重病例每日注射500－1000 mg。用葡萄糖溶液作稀释剂(1：1)。因为含有苯甲醇，故新生儿和妊娠前3个月孕妇禁用，大剂量口服可导致腹泻，极少数有过敏反应。2，2解毒保肝药物此类护肝药物可以为肝脏提供巯基或葡萄糖醛酸，增强肝脏的氧化、还原、水解、合成等一系列化学反应，将有毒物质转变成易溶于水的化合物，并通过尿和胆汁排泄出体外，从而减轻有害因素对肝脏的持续损害。

2.2.1　还原型谷胱甘肽(古拉定、阿拓莫兰)　由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，结构中含有活性的－HS基团，在体内r－谷氨酰循环中提供谷氨酰基以维持细胞的正常代谢和膜的完整性，肝细胞受损时为谷胱甘肽过氧化酶提供还原剂，从而抑制或减少自由基的产生。保护肝细胞免受损害。静脉注射：将之溶解于注射用水后，加入100 ml生理盐水中静脉滴注，或加入少于20 ml的生理盐水中缓慢静脉注射。1次／d，每次1.2 g。肝脏疾病一般30 d为1疗程。该药即使大剂量、长期使用亦很少有不良反应。罕见突发性皮疹。本品不得与维生素B12、甲萘醌、泛酸钙、乳清酸、抗组胺制剂、磺胺药及四环素等混合使用。

2.2.2　凯西莱(硫普罗宁)　凯西莱结构中的游离巯基具有还原性，有对抗脂质过氧化和清除自由基的作用，参与三羧循环中糖代谢和脂肪酸氧化，促进乙醇和乙醛的排泄和降解，抑制甘油三脂在肝脏的蓄积，治疗酒精性脂肪肝有明显效果，也常用于抗结核药物所致的肝损害。口服：一次1－2片(100－200 mg)，3次／d，疗程2－3个月。针剂：0.2 g加入葡萄糖注射液中静滴，1次／d。不良反应(1)消化系统：食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状偶有发生，味觉异常罕见。有上述情况时减量或暂时停服可以恢复。(2)过敏反应：偶有瘙痒、皮疹、皮肤发红等情况，出现时应停服本品。(3)长期、大量服用罕见蛋白尿或肾病综合征。应减量或停服。(4)其它：罕见胰岛素性自体免疫综合征，疲劳感和肢体麻木应停服。

2.3　抗炎护肝药物(甘草甜素制剂)　此类药物在化学结构上与醛固酮的类固醇环相似，可阻碍可的松与醛固酮的灭活，有激素样作用。但无皮质激素的不良反应，可以减轻肝脏的非特异性炎症。其护肝的作用机制包括：(1)肾上腺皮皮质激素样作用，(2)抑制肥大细胞释放组氨，(3)抑制细胞膜磷酸酶

A2和前列腺素E2的产生。(4)促进胆色素的代谢，减少谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)的释放，(5)抑制自由基和过氧化脂质的产生和形成。

2.3.1　强力宁(复方甘草酸单铵)　静脉滴注：每次40－80 ml，加入10％葡萄糖注射液，250－500 ml滴注。1次／d。应注意：个别患者偶尔出现胸闷、口渴、低血钾或血压升高，一般停药后即消失；长期应用，应监测血钾、血压等变化。

2.3.2　甘利欣(复方甘草酸二铵)　静脉注射：一次150 mg(3支)，以10％葡萄糖注射液250 ml稀释后缓慢滴注，1次／d。口服：一次150 mg(3粒)，3次／d。因有类固醇样作用，可以引起水钠潴留，所以有严重低钾血症、高钠血症、高血压、心衰、肾功能衰竭患者禁用。治疗过程中应定期检测血压、血清钾、钠浓度，如出现高血压、血钠潴留、低血钾等情况应停药或适当减量。孕妇不宜使用。

2.3.3　美能(复方甘草酸苷)　为复方制剂，每片含甘草酸苷25 mg(临床上用此标明剂量)，甘草酸单铵盐35 mg，甘氨酸25 mg，蛋氨酸25 mg。成人通常2－3片／次，小儿1片／次，3次／d，饭后服用。注射：每瓶(20 ml)含甘草酸苷40 mg、甘氨酸400mg、盐酸半胱氨酸20 mg，成人通常1次／d，1次2－3瓶静脉注射或者静脉点滴。

2.4　利胆护肝药物

2.4.1　优思弗(熊去氧胆酸)　优思弗是正常胆汁成份的异构体，它可以增加胆汁的分泌，抑制肝脏胆固醇的合成，减少脂肪肝的形成，松弛Oddi括约肌，促进胆汁排出。成人口服：每日8－10 mg／kg，早、晚进餐时分次给予。严重肝功能不全和完全性胆道阻塞时禁用，孕妇及哺乳期妇女慎用，避孕药可增加胆汁饱和度，用本品治疗时应尽量采取其他节育措施以免影响疗效。

2.4.2　思美泰(腺甘蛋氨酸)　思美泰作为甲基供体和生理性巯基化合物的前体参与体内的重要的生化反应，通过使细胞膜磷脂甲基化功能的增强，活化了细胞膜磷脂的生物转移反应，恢复了胞质膜动力学特征和胞质膜的流动性，使Na+／K+－ATP酶泵功能的恢复，对于肝细胞摄人和分泌胆盐起着重要作用。初始治疗：每日500－1000 mg。肌内或静脉注射，共2－4周。维持治疗：每日1－2次，每次口服1片。思美泰有引起患者外周血管硬化的副作用，用冷、热敷等相应的处理可以减轻，禁忌证：对本药过敏者。

2.5　中药制剂　中药对肝病的治疗有一定疗效，其有效提取物在临床上应用非常广泛。水飞蓟素(水林佳、利肝隆、保肝宁)是从菊科植物水飞蓟果实中提取的一种总黄酮，由3种不同的同分异构体水飞蓟宾、水飞蓟宁、水飞蓟丁组成，是目前公认的具有保肝作用的天然活性成分，其主要的作用机理是清除氧自由基，抗脂质过氧化，对中毒性肝炎，酒精性肝病，代谢性脂肪肝有治疗效果。用法：70-140 mg／次，3次／d口服。

急性药物性肝病护肝药物的应用要做到合理选择，首先应根据临床表现与辅助检查综合判断急性药物性肝病的类型，肝细胞性损伤型可依据病情严重程度，如较轻者予以口服易善复、凯西莱、也可加用水飞蓟素；病情较重者可选用易善复、凯西莱、甘利欣或美能静脉滴注。胆汁淤积性肝损伤型，可选用优思弗口服，思美泰静脉滴注。混合性则上述药物综合考虑2－3种护肝药物。