时间：2022-07-14 08:53:12
【摘要】急性白血病除了传统治疗方法外，各种新的治疗方法也在发挥重要作用。根据急性白血病细胞分化障碍、异常增殖的特点，采用诱导分化剂定向诱导白血病细胞向终末细胞即正常血细胞分化。而另一种重要的治疗方法是，针对急性白血病细胞表达的抗原、致病基因等，设计新型的靶向治疗药物进行靶向治疗。这些新的治疗方法都已呈现出较好的临床应用前景，单独或联合用药能明显提高急性白血病的治疗效果。
【关键词】急性白血病 诱导分化 靶向治疗
中图分类号：R733.71文献标识码：B文章编号：1005-0515（2011）3-105-02
急性白血病（AL）是造血系统常见的恶性克隆增生性疾病，主要包括急性髓细胞白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）。其主要的发生机制是造血细胞的分化能力障碍，不能向终末分化，而其增殖能力仍然保留，从而导致大量白血病细胞的出现。传统的治疗方法包括放疗、化疗和造血干细胞移植。但传统的放、化疗对人体正常细胞的毒副作用让病人痛苦不堪，而造血干细胞移植由于供体有限以及移植后高发的排斥反应，使得移植难以广泛推广。因此，迫切需要研究新的、更加安全有效的药物。国内外专家学者在近几十年的研究中，提出了定向诱导分化及靶向治疗的新方法，现已逐渐成为AL患者的重要治疗手段[1]。
1 定向诱导分化治疗
上世纪五六十年代，有学者提出了诱导分化治疗恶性肿瘤的理论，即在诱导分化剂的作用下肿瘤细胞能向终末方向分化，甚至完全变为正常细胞。
1986年，我国首先报道了全反式维甲酸（ATRA）治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）获得成功，患者完全缓解（CR）率达到72%[2]。这一报道开创了临床诱导分化治疗急性白血病的先河。不久之后，三氧化二砷（As2O3）诱导APL患者获得完全缓解的研究显示，其主要的作用机制也是能够诱导白血病细胞的分化和凋亡[3]。
在成功案例的启发下，经过国内外学者的努力探究，至今全球已发现和合成各类诱导分化剂80余种，并有30多种获准应用于临床[4]。已证实不同的诱导分化剂能诱导白血病细胞分化为粒系、单核系和红系的成熟细胞。例如：外源性Wnt5a能诱导K562细胞分化成单核细胞；TPA能抑制HL-60细胞增殖，且诱导其分化为成熟的单核细胞和粒细胞等[5]。另外还有一些化学合成小分子物质诱导白血病细胞分化的报道。
到现阶段为止，对AML的定向诱导分化研究已相对成熟，但ALL的诱导分化研究相对落后，很多研究还局限于体外实验。诱导分化治疗由于针对性强，杀伤力小，治疗效果优于传统化疗。但其对于老年AL及复发或难治型AL效果尚不明确，联合用药效果的不可预计和耐药株的出现都是今后更进一步研究的方向。
2 靶向治疗
近二十年来，随着人类对白血病细胞分子生物学及遗传学特性的进一步深入研究，与AL发病相关的一系列基因、抗原、受体及细胞内关键因子被逐渐认识。针对这些靶点的新型药物的研发也开始成为探寻白血病治疗新方法的热点。这类新型药物被成为分子靶向治疗药物（molecular targeted therapeutic drugs, MTTD），而运用该类药物的治疗新手段就是靶向治疗。
2.1 AML的靶向治疗
成年AML治疗在过去十年已经取得了显著疗效，CR率约60%，5年总生存率可达43%[6]。但是AML较高的复发率和治疗相关并发症，特别是老年患者的不良反应仍然是AML治疗的瓶颈。MTTD的研发及应用或许能够攻克这一难题。
目前以吉妥珠单抗奥加米星(Gemtuzumab ozogamicin,GO. Mylatarg,美罗他格)为代表的MTTD已应用于治疗60岁以上复发和难治性AML患者[7]。GO是一种人源化抗CD33单克隆抗体，AML细胞表面有大量的CD33抗原表达。GO作用于靶细胞膜CD33的涎酸结合部位，形成复合物，进入细胞内释放毒素，引起靶细胞DNA双链断裂，从而达到杀伤肿瘤细胞的作用。另一种抗CD52单克隆抗体Alemtuzumab(Campath-1H＇阿伦单抗)，能与靶细胞表面CD52受体结合，激活补体、抗体依赖的细胞毒作用等途径杀伤靶细胞。但临床试验表明，该药对AL的疗效不完全肯定[8]。
FLT3即FMS样酪氨酸激酶3，在70%以上的AML细胞上有表达。因此，FLT3酪氨酸激酶抑制剂(TKI)具有靶向治疗的作用。常见的TKI有：CEP-701（1estaurtinib, 来妥替尼），能特异的抑制FLT3活性而不抑制其它III型受体酪氨酸激酶，具有较高的选择性，临床研究证明它可以使FLT3突变的AML病人得到缓解[9]。SU5416（semaxani, 司马沙尼）SU11248（sunitinib,舒尼替尼）目前也已进入临床Ⅰ、Ⅱ期实验阶段。但FLT3分子的细微突变会导致抑制剂丧失识别能力，因此针对不同的FLT3突变体研发不同的抑制剂，才能保证其特异性，达到靶向治疗效果。
2.2 ALL的靶向治疗
儿童ALL是目前疗效最好、治愈率最高的恶性肿瘤之一。CR率可达95％以上，5年以上无病生存率可达80％～90％，治愈率达80％。成人及复发的ALL疗效则不尽如人意，患者生存率低于40％[10]。近20年，随着人们对ALL细胞内关键因子、基因蛋白组学的深入了解，一系列针对ALL的MTI'D的研发，使ALL的治疗进入一个新时代。
ALL细胞表达CD19、CD22、CD33、CD52等多种特异性抗原，这些都能成为分子靶向治疗的靶点。因此单克隆抗体对于ALL的治疗具有很大的优越性，具有特异性强、不良反应小等特点。
TKI的代表药物伊马替尼在白血病靶向治疗种具有里程碑意义，该药对费城染色体阳性（PH＋）的CML有较好疗效，同时对PH＋ALL的CR率也高达95％。与化疗药合用，对成人及复发或难治的PH＋ALL的CR率可达96％[11]。但由于广泛的临床应用使得对伊马替尼耐药或不耐受的病例逐渐增多，因此新TKI药物的研发正在加快进行。
至今，AL的靶向治疗已经进入一个快速更新的时代，其优越性也逐渐显露。但单一靶点的分子靶向药物作用仍有限。
3 小结
AL的治疗已经从传统化疗发展到定向诱导分化和靶向治疗，更多的临床患者从中受益，获得了更好的生存状态。尽管目前定向诱导分化剂和分子靶向治疗药物临床肯定疗效还不多见，但随着分子生物学技术的进一步发展，对AL发病机制的进一步认识，必将会有更多更有效的药物进入临床。而不同药物之间的联合应用，以及多靶点作用药物的研发，仍将是今后基础研究和新药研发的方向。相信通过全世界研究人员的共同努力，必将能造福更多的AL患者。
参考文献
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