神经干细胞与颅脑创伤的研究进展

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2010.05.009

长期以来,人们普遍认为中枢神经系统的神经细胞的发生在出生前不久或出生后不久就停止了,成年中枢神经系统的神经细胞没有再生能力,但是近年来研究发现成年哺乳动物的中枢神经系统中存在神经干细胞(neural stem cells,NSCs),它是中枢神经系统中保持分裂和分化潜能的细胞,它具有增殖和多向分化的潜能,在移植部位分裂增殖,并在局部微环境的作用下分化成相应的细胞来补充替代受损的细胞,恢复中枢神经系统的正常结构和功能。随着对神经干细胞及其相关领域广泛深入的研究,神经干细胞对中枢神经系统损伤后功能修复作用愈来愈引起人们重视,本文就此研究予以综述。

神经干细胞与颅脑创伤

20世纪90代初,研究者在成年哺乳动物的脑内分离出一种能不断分裂与增殖,并具有多向分化潜能的细胞群落,称之为神经干细胞。1992年,Reynolds[1]首次提出成年哺乳动物的脑中存在神经干细胞。1997年,Mckay[2]提出神经干细胞的定义是具有分化成神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的能力,能自我更新并足以提供大量脑组织细胞的细胞群落。2000年,Gage[3]进一步提出神经干细胞特性为可生成神经组织或来源于神经系统,具有自我更新能力,可通过不对称细胞分裂产生新的细胞。

颅脑创伤是一种常见多发病,其机制主要如下[4]:首先是弥漫性的细胞死亡,然后是二次细胞损伤,主要是细胞的凋亡,最后是激活的星形胶质细胞形成胶质瘢痕。目前对于中枢神经系统损伤的主要治疗策略有[5]:采用神经生长因子或者抵消神经生长因子抑制剂作用的因子来促进损伤组织的再生;以含有生长因子的桥架来连接损伤区域,促进轴突的再生;修复受损的髓鞘,恢复神经冲动的传导;增强中枢神经系统的可塑性。中枢神经系统的修复策略包括损伤神经元的替代、神经纤维再生、空洞或瘢痕的桥接、轴突的修复等,但临床上治疗很难达到修复受损神经元、突触联系及恢复神经功能目的,而神经干细胞的研究则为颅脑创伤治疗提供了新的方向。Tzeng等[6]将BrdU注入脑部刺伤后的达鼠侧脑室上皮质,10分钟后在病灶区观察到小胶质和巨噬细胞浸润,并出现NFkB/P65(+)细胞激活,且注射区及对侧非注射区的脑室下区、脑室区源性神经前体细胞均出现了强BrdU标记,这一结果证实双侧大脑半球脑室下区、脑室区源性神经前体细胞在脑损伤后均会出现DNA合成,提示神经干细胞在脑损伤时参与修复活动。另外,Tada等[7]用离子辐射大鼠脑发现,在辐射180天后,室管膜下增殖形成的细胞总数及其中可增殖细胞数和未成熟的神经元数均下降,且辐射剂量越大,神经干细胞受损越多。这提示正常室管膜下的形态结构及功能有赖于神经干细胞的维持,当受到照射后神经干细胞不能再构建室管膜下,结果从反面证实神经干细胞对脑损伤修复是有益的。

内源性神经干细胞治疗研究

大量实验已证实哺乳动物中中枢神经系统的神经元再生能力有限的原因是缺乏刺激神经干细胞分化所必须的神经因子,因此人们试图通过对生长因子和细胞因子的研究已期激活内源性神经干细胞进行诱导分化,达到神经自我修复的目的。当脑组织损伤后,首先反应的是胶质细胞在各种因子的作用下快速分裂增殖,形成胶质瘢痕,其中也有神经胶质干细胞的参与,但大多数干细胞增殖后分化为胶质细胞,而不分化成神经元,这可能是缺乏细胞支架的结果。尽管目前内源性神经干细胞增殖分化的调控机制还不甚清楚,但研究证明至少神经干细胞的定向分化是可以人为控制的。

异体神经干细胞治疗研究

有关神经干细胞移植科学家进行了许多实验性研究,在体外各种有丝分裂因子的作用下,增殖后再将其植入受体的中枢神经系统,实验证明神经干细胞移植物可在宿主体内存化、迁移及分化。Riess等[8]研究表明神经干细胞移植后可以存活并能分化为神经元或胶质细胞,并且其分化趋势可能受微环境影响,移植能改善运动功能,但是对于认知功能的改善作用并不明显,其改善运动损伤可能机制为细胞替代作用以减少组织损失和胶质瘢痕形成及细胞可能存在的神经营养作用。目前研究认为改善移植细胞的局部生存环境在移植神经干细胞的存活、增殖及分化中起重要作用,可以得到所需要的特殊表型的神经元或胶质细胞,这一作用可能强于神经干细胞自身的特性。

尽管神经干细胞的研究已取得许多进步,但仍然还有许多难题,定向诱导分化是一个神经干细胞应用到临床的关键问题,目前我们很难获得来源于同一谱系、细胞无异质性、分化程度一致的神经干细胞,而且人脑是随生理病理变化而自动调节内环境的整合体,颅脑创伤病变复杂;神经干细胞与宿主的整合程度也是影响移植效果的重要因素,目前尚不能明确肯定移植到体内的神经干细胞无免疫排斥反应。我们相信,随着研究的进一步深入,神经干细胞会早日应用到临床,成为颅脑创伤治疗的一个选择。

参考文献

1 Reynolds BA,Weiss S.Generation of neurons and astrocytes from isolated cells of themammalian central nervous system.Science,1992,255:1707-1710.

2 Mckay R.Stem cells in the central nervous system.Science,1997,276:66-71.

3 Gage HF.Mammalian neural stem cells.Science,2000,287:1433-1438.

4 Kernie SG,Erwin TM,Parada LF.Brain remodeling due to neuronal and astrocytic proliferation after controlled cortical injury in mice.J Neurosci Res,2001,66(3):317-326.

5 Schwab ME.Repairing the injured spinal cord.Science,2002,295:1029-1031.

6 Tzeng SF,Wu JP.Responses of microglia and neural progenitors to mechanical brain injury.Neuroreport,1999,10(11):2287-2292.

7 Tada E,Yang C,Gobbel G,et al.Long term impairment of subependymal repopulation following damage by ionizing irradiation.Fxp Neurol,1999,160(1):66-77.

8 Riess P,Zhang C,Saatman KE,et al.Transplanted neural stem cells survive,differentiate,and improve neurological motor function after experimental traumatic brain injury.Neurosurgery,2002,51(4):1043-1054.