难治性复发性多发性骨髓瘤相关危险因素分析及治疗进展

摘 要 从细胞形态学、血清β2-微球蛋白与血清白蛋白水平、C反应蛋白、肾功能损害、分子遗传细胞学异常、溶骨性病变、细胞免疫表型特征、年龄8个方面探讨难治性复发性多发性骨髓瘤(MM)的相关危险因素。从造血干细胞移植联合高剂量化疗、α-干扰素维持与免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂等新型生物靶向药物的临床运用等方面阐述难治性复发性多发性骨髓瘤的治疗进展。

关键词 多发性骨髓瘤 难治 复发 危险因素 治疗 进展

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2010.05.010

危险因素

细胞形态学:MM细胞异质性很强,根据核质比、核染色质和核仁分为4种形态:原浆细胞型、幼浆细胞型、中间或过渡型浆细胞型与成熟样浆细胞型。原浆细胞百分率高者预后往往较差。文献报道,若成熟样浆细胞≥66%,原浆细胞

血清β2-微球蛋白(β2-MG)与血清白蛋白(ALB)水平:β2-MG是单个核细胞HLA-1抗原的轻链,在血清中以非结合的形式存在,经肾脏排泌,它可以反映MM患者的肿瘤负荷、肾功能,在疾病初诊、平台期、复发等阶段都有着良好的预后相关性,是MM独立的预后因素。而血清ALB主要与肿瘤负荷和宿主机能状况相关,其水平与骨髓瘤细胞的生长因子IL-6呈负相关,国外多个分期法(Bataille分期、ISS分期、SWOG分期等)都采用了β2-MG这一指标。如ISS仅根据β2-MG水平及白蛋白的量,将MM分为3期:Ⅰ期β2-MG

C反应蛋白(CRP):CRP是急性时相反应蛋白之一,主要受IL-6诱导,由肝脏产生。而IL-6是MM的关键生长因子,与MM的发生、发展有密切关系。一个单中心的多变量因素的研究认为,CRP可作为评价MM预后的独立因素。

肾功能损害:肾功能不全是MM患者最常见和最严重的并发症之一,发生率为50%左右。病理上肾小球病变较轻,而小管-间质病变严重,肾组织中无免疫复合物沉积。临床上很少出现高血压。Abbott研究发现,肾功能受损的患者1年内病死率远远高于无肾功能损害者。但也有文献表明,无肾功能损害者平均存活时间42±6个月,肾功能恢复者平均存活时间43±7个月,二者之间存活时间比较差异无统计学意义[2]。

分子遗传细胞学异常:非整倍体核型、免疫球蛋白轻/重链(IgL/H)和13号染色体异常(C13As)等是MM中常见的细胞遗传学异常。①非整倍体核型:多数研究认为非整倍体核型在MM中具有独立预后意义,表现为亚二倍体患者预后差,超二倍体患者预后较好。②13号染色体异常:C13As多数情况下表现为del(13q14),是MM中被研究最多的染色体异常,国内外均有资料提示其为复发和不良预后的高危因素[3]。其致病主要经过下述3条途径:del(13q14)造成2至多个抑癌基因单倍性(如GTF2F2,TSC-22等),最终导致恶性疾病表型;细胞周期基因的扩增表达(如CCNB1,UBE2C等);DNA修复缺陷、IGF1-IGF1R自分泌生长信号转导环路形成等。③17号染色体异常:抑癌基因P53定位于17p13,野生型P53参与细胞周期的调控,特别是对与DNA损伤修复有关的G1期检测点的调控,突变的p53基因由于增加了细胞的增殖活性和抗凋亡能力,使肿瘤细胞更具有侵袭性,并对放、化疗更不敏感,与疾病的克隆性演变、耐药及遗传学不稳定相关,是疾病进展的继发性改变。虽然该染色体异常在MM中的发生率并不高(9%～33%),但却是揭示MM患者短生存期的一个强有力的、独立的指标。④累及Ig基因定位的染色体易位:目前认为,易位导致IgH的增强子3'与致癌基因毗邻,使后者表达增高,最终导致MM的发生和发展。最常见的易位是t(11;14)(q13;q32)、t(4;14)(p16;q32)和t(14;16)(q32;q23),易位相关基因分别为CCND1、MMSET/FGFR3和c-MAF。t(11;14)(q13;q32)治疗效果较好,尤其是接受大剂量化疗和干细胞支持的患者,目前认为即使兼备C13As也不会影响其良好预后。t(4;14)(p16;q32)多于高的β2-MG水平及骨髓瘤细胞形态偏幼稚相关,患者接受标准或自体干细胞支持下的大剂量化疗后均示预后较差。

溶骨性病变或骨质疏松:MM好发于富含红骨髓的部位,扁骨中以颅骨、脊柱、肋骨、骨盆和胸骨多见;长骨中好发于股骨和肱骨近端,短骨亦可发病,但较少见。1/3～2/3的MM患者在确诊时已有骨损害,随病程进展70%～80%有骨损害。13%～20%仅有溶骨性病变,6%～19%仅有骨质疏松,3%仅为病理性骨折,多数(34%～60%)为混合性骨损害,始终无骨损害者为15%～27%。MM患者骨活检病理切片显示,骨髓瘤细胞(MMC)浸润部位的骨质破坏增强,破骨细胞(OC)数量增多。进一步证实OC为MM骨病发生的主要效应细胞。OC可能通过分泌破骨细胞激活因子(OAFs)引起溶骨性骨质破坏。OAFs主要由IL-1β、IL-6、TNFα和TNFβ组成,其中,IL-1β和IL-6为主要的溶骨因子。近来的研究发现RANKL/OPG系统(细胞核因子κB受体活化因子配基/护骨素系统),是一对由成骨细胞分泌的分别促进和抑制骨吸收的因子,为MM骨病的主要的终末效应因子。生理条件下,两者维持动态平衡。MM中存在RANKL/OPG比率失衡――RANKL表达上调,OPG表达下降,这种变化在MM骨病发生中发挥重要作用。而MM骨病从反面说明骨破坏越严重,MM肿瘤负荷越高,提示预后较差。

免疫表型特征:资料表明,CD138是浆细胞最特异的指标,同时也是反映MM肾损害和肿瘤负荷的双重指标。CD56阴性与浆母细胞骨髓瘤相关,CD19、CD20均只表达在幼稚的MM细胞,其是否与预后有关,还缺乏进一步的研究。

年龄:KANEKO等对年龄与疾病危险度相关分析显示,年龄>60岁是评价预后好坏的较理想因素。国内研究发现,MM患者≥60 岁中位生存期24个月,

治疗进展

根据患者的实际条件可分为适合移植与不适合移植两大类型:

适合移植的患者:自体造血干细胞移植对于难治性复发性MM患者,其本身已经对传统治疗方案(MP、VAD、M2等)耐药,虽然自体干细胞移植(ASCT)同样不能治愈MM,但是国外多项随机对照研究证实,高剂量的化疗(HDT)加ASCT治疗,其完全缓解率、中位无事件生存时间和总生存时间显著增加,对年龄

异基因干细胞移植(Allo-SCT):Allo-SCT是目前治愈MM的惟一方法。主要原因是产生针对残留骨髓瘤细胞的异基因免疫反应――移植物抗骨髓瘤(GVM)效应。MM患者获分子生物学完全缓解,是防治复发的关键所在,如果在疾病的早期即给予Allo-SCT并达到分子生物学水平的缓解,则约有1/3的病人在移植后获得CR,并保持无病状态5年以上。然而,由于年龄的限制、缺乏HLA配型相合的同胞供者、器官功能损伤以及移植相关死亡率高等因素的影响,因此只有一小部分的MM患者适合allo-SCT。近年来为了减少allo-HSCT治疗后的移植相关死亡率(TRM),人们尝试采用非清髓异基因造血干细胞移植(NST)。由于NST降低了预处理强度,减轻了移植相关并发症,降低了TRM,同时又保留了一定的GVT效应,已成为移植领域的热点之一。但是NST的治疗效果与疾病状态有关,并且在进展期病人的复发率很高。

MM维持治疗:从已有的研究报道看,在病例的随访中没有生存曲线的平台期,因此在移植后的维持治疗是必要的。尽管α-干扰素用于MM患者的维持治疗已有多年,但对它能否延长缓解期和生存时间尚存在争议。有临床研究发现,α-干扰素进行维持治疗并无明显益处,故不推荐将α-干扰素作为常规维持治疗。反应停已作为MM维持治疗的常规药物之一。Spencer对ASCT后使用沙利度胺+泼尼松和单药泼尼松用于维持治疗研究表明,沙利度胺组1年和2年无进展生存期均高于单用泼尼松组,并且雷利度胺用于长期维持治疗,比沙利度胺更为安全。双膦酸盐作为一种新药物用于MM自体干细胞移植后的维持治疗正在临床研究之中。在IFM研究组进行的一项大型随机研究中,将患者随机分为3组:在移植后未治疗、接受帕米磷酸二钠90mg/mon治疗和接受帕米磷酸二钠90mg/mon加沙利度胺100mg/日治疗,其中沙利度胺组患者,3年无事件生存时间和4年总生存时间显著增加。另外,其他的新型生物靶向药物,如独特性疫苗用于MM维持治疗的临床试验也正在进行中。

不适合移植的患者:万珂是第一个临床应用治疗复发或难治的MM的蛋白酶体抑制剂,由欧美多个国家参加的“评价蛋白酶体抑制剂对于复发的多发性骨髓瘤患者延长好转期(APEX)”的Ⅱ期临床研究(SUMMIT和CREST研究)表明,复发难治性MM患者采用万珂治疗能显著提高有效率,延长生存期。更为可喜的是,万珂应用于高危、有合并症或症状性MM患者的研究表明,在高危、低危患者中,无论年龄≥65岁还是3.5mg/L还是≤3.5mg/L,无论是否存在低血清白蛋白,无论是难治性患者还是非难治性患者,万珂的疗效是一致的;尽管13q缺失是常见的预后不良因素,但万珂在此类患者中仍显示出较好的疗效。亚组分析显示,肾功能受损患者应用万珂出现的不良反应与肾功能正常患者相似,平均血清肌酐不受万珂影响。万珂与传统药物或新药联用时能产生协同效应,克服或逆转耐药并且提高机体对特定药物,如马法兰、柔红霉素、米托蒽醌、地塞米松等的敏感性。通过大量临床试验证实,以万珂为基础的联合方案可作为复发难治MM的二线治疗。当万珂与其他活性药物合理使用时,病人的缓解率高达55%～90%,几乎是单药的2倍,显示出较好的疗效。临床研究表明,硼替佐米与地塞米松、沙利度胺联合治疗总反应率ORR55%,CR/nCR达16%。

雷利度胺属于反应停类似物,对骨髓瘤具有抗新生血管形成、减少骨髓瘤细胞与骨髓基质结合和诱导细胞凋亡的作用。一个多中心、随机对照、双盲临床试验表明,应用雷利度胺与地塞米松联合治疗复发、难治性骨髓瘤的的疗效明显好于单用地塞米松,其CR率可达到70%,而且疾病进展时间(TTP)较长。因此,雷利度胺与地塞米松联合可以作为复发难治MM的二线方案。

参考文献

1 姚尔固.多发性骨髓瘤临床研究进展.白血病•淋巴瘤,2002,11:231-232.

2 王婷,付蓉,邵宗鸿.多发性骨髓瘤肾功能损害及预后相关因素研究.中国实用内科杂志,2008,28:363-365.

3 葛峥,李建勇.13号染色体缺失与多发性骨髓瘤.中华血液学杂志,2003,24:219-221