金刚烷胺临床新用概况

摘要：本文综述了近年来金刚烷胺治疗慢性丙型肝炎、精神分裂症阴性症状、氯氮平所致的流涎、戒断症、带状疱疹（PHN）后神经痛、十二指肠球部溃疡、脑梗死或脑出血引起痉挛性瘫痪等临床新的应用。

关键词：金刚烷胺；临床应用

金刚烷胺（ amantadine） 是饱和三环癸烷的氨基衍生物， 1964年Davis首先发现其具有抗病毒的作用。金刚烷胺能选择性作用于病毒包膜蛋白M2离子通道，抑制病毒在宿主细胞内脱壳，从而抑制病毒的复制过程。临床主要用于甲型流感的预防，在流行期用药可使发病率减少50%～90%；对甲型流感初发者，48h内用药可缩短病程。1969年偶然发现其对帕金森病有效，抗帕金森病机制可能是通过促进纹状体中残存的完整神经元释放多巴胺和抑制其再摄取；近年研究发现与拮抗兴奋性氨基酸受体（NMDA受体）有关。其特点是显效快，维持时间短，连用6～8w疗效逐渐减弱。对帕金森病的震颤、肌肉僵直和运动障碍症状缓解作用好。其疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药。与左旋多巴合用有协同作用。

近年来，发现金刚烷胺在临床上有多种新的应用，如治疗慢性丙型肝炎、精神分裂症阴性症状、带状疱疹（PHN）后神经痛、十二指肠球部溃疡、治疗戒断症、治疗因氯氮平所致的流涎等，现将其归纳综述之。

1治疗慢性丙型肝炎

研究表明金刚烷胺单独用于治疗丙型肝炎患者疗效并不明显，甚至于无效。而二联用法，干扰素+金刚烷胺对于初次治疗的丙型肝炎患者疗效优于单用干扰素的，但对于对干扰素无应答的患者则无显著疗效。而三联用法，干扰素+利巴韦林+金刚烷胺对于初次治疗、干扰素治疗后病毒复发及对干扰素无应答的丙型肝炎患者皆有明显的早期病毒清除作用。特别对干扰素无应答的患者三联法的HCV RNA清除率和ALT改善率更高，且能产生较高的持续应答率[1]。Maynard M.等[2]将200例对IFN/利巴韦林无应答的丙型肝炎患者进行一项双盲、多中心的随机试验，结果发现三联法具有较高的生化应答及病毒应答效应。Ormeci N等通过随机试验也证实了对IFN/利巴韦林无应答的丙型肝炎患者中，金刚烷胺具有潜在的抗丙肝活性，可能是一个安全的用于治疗丙型肝炎的组合疗法的对象。金刚烷胺应用于治疗丙型肝炎时一般用量为100mg/次，1次～2次/d[3]。

然而，也有一些研究不支持上述结论。Ferenci P.等[4]通过一项随机、双盲、安慰剂对照研究试验发现：干扰素、利巴韦林加金刚烷胺治疗并未增加基因1型患者的病毒学应答率。Hanneke van Soest等[5]将297例从未经过治疗的丙型肝炎患者通过同样的随机试验，也证实该联合应用中的金刚烷胺并不提高基因1型或高病毒载量患者的持续应答效应，同样也没有改善原本无应答的情况。

2治疗精神分裂症阴性症状

精神分裂症的症状包括阳性症状和阴性症状。其中阳性症状是由于中脑-边缘通路多巴胺增加，使得D2受体功能亢进。常表现出精神分裂症的幻觉、妄想、兴奋打闹、怪异行为，以及明显的思维联想异常、思维逻辑倒错等症状。阴性症状是由于中脑-皮质通路多巴胺低下，使D1受体功能低下。常表现得孤僻、冷漠、少语和生活懒散等。喻东山等[6，7]报道了2例运用金刚烷胺治疗精神分裂症阴性症状的患者，并取得了较好的疗效。金刚烷胺能增加脑内多巴胺功能，从而改善阴性症状，但却会恶化阳性症状。叶金朝、叶菲[8]报道，一表现有幻视幻听阳性症状的精神分裂症患者在服用金刚烷胺后，精神分裂症状加重伴引发双下肢难治性水肿。

上述资料提示，金刚烷胺只宜用于从无阳性症状， 或既往有过阳性症状， 但已缓解多年， 目前只有阴性症状者。因此，在治疗精神分裂症时，应根据具体症状，慎用金刚烷胺。临床治疗精神分裂阴性症状时一般用量100mg，2次～3次/d。

3治疗因氯氮平所致的流涎

顾牛范等汇总国内20篇有详情统计氯氮平不良反应的报道，共计829例，其中流涎占第1位，为64.3%。可见氯氮平引起的流涎，严重影响了患者的生活。罗捷[9] 氯氮平分析并报道了用金刚烷胺治疗因氯氮平所致流涎30例，根据不同流涎情况选用金刚烷胺剂量范围， 疗程4w。发现30例中有24例有效， 其中起效时间最早为2d，最迟为14d， 平均9.1d。流涎是氯氮平的不良反应之一，其机制尚不完全清楚。可能主要是氯氮平激动M4受体引起的；其次阻断支配唾液腺的交感神经突触前膜α2受体，负反馈调节使交感神经递质释放增加，从而兴奋β受体引起腺体血流增加，导致唾液分泌增加[10]。而金刚烷胺在作为抗帕金森综合症时具有抗胆碱能作用，其治疗氯氮平引起的流涎的机制可能与此有关。

4治疗戒断症应用

金刚烷胺100m g/d（可增至300mg /d）应用于可卡因的脱瘾时， 研究证明10d内其治疗作用优于溴隐亭，且不良反应较溴隐亭轻。但用药时间超过15d后，患者出现不良反应，且金刚烷胺的作用随着时间延长而降低，作者推测金刚烷胺药效的降低可能是由于长期用药后可释放的多巴胺缺乏所致。同时，在用药后的2～3w后患者多要求增加服用剂量。综上提示金刚烷胺在治疗可卡因戒断症方面还有待进一步确定[11]。

但据莫党生[12]等做的研究显示：金刚烷胺和甲基多巴两药合用可以上调尾状核- 纹状体的多巴胺受体数量、抑制腺苷酸环化酶活性。金刚烷胺用于治疗药物戒断症的机制是通过显著上调尾状核- 纹状体的受体数目， 从而减轻戒断症状发生、减轻欣缺失。

5带状疱疹（PHN）后神经痛的治疗

带状疱疹是由水痘-带状疱疹病毒引起的临床常见疾病， 主要病理改变见于神经与皮肤， 发病常有一定诱因， 体表节段性水疱疹与神经痛是其特征性表现。据霍国荣[13]的研究，比较卡马西平与金刚烷胺两组单独用药在治疗神经痛改善与治愈的有效率得出结论，金刚烷胺组的治愈率与有效率明显优于卡马西平组。其机制可能与神经保护与抗病毒有关。

据文献报道，曾有2例因排尿困难而停药的，患者均> 65岁， 伴有前列腺肥大， 服用金刚烷胺加重了前列腺肥大的症状。由此可见，金刚烷胺出现不良反应与应用金刚烷胺的剂量、年龄及原有疾病有一定关系。因此， 临床用金刚烷胺治疗PHN时应对患者的年龄、病史加以考虑。

6十二指肠球部溃疡

裴树丰[14] 对金刚烷胺治疗十二指肠球部溃疡进行了研究，为慎重起见，在治疗开始时均同时给普鲁本辛30mg，3 次/d口服，连用4d的联合治疗，经与雷尼替丁进行疗效对比研究，发现金刚烷胺治愈率比雷尼替丁组略高，但好转率较雷尼替丁组低，两组的疗效显示没有显著差异。据文献报道[15]，人类十二指肠溃疡（DU）的发病机制与黑质纹状体-神经内分泌-胃肠道DA通路有关。Hernandez等发现DU患者十二指肠粘膜[3H]DA结合力较正常对照增强，而胃窦粘膜则否，提示DU患者有十二指肠粘膜DA含量低下，而且此种改变有部位特异性，DA对胃肠道运动、分泌、血液供应及胃肠激素的分泌有广泛而复杂的调节作用，DA有抑制胃酸分泌的作用，这种作用与中枢及胃粘膜的DA均有关.DA还具有多巴胺细胞保护作用，可以增加胃肠粘膜的血液供应，由于血液供应是粘膜防御能力的基础，故达到保护胃肠粘膜的作用。另外DA还可以刺激前列腺素合成，通过前列腺素发挥其保护作用。Sikiric用治疗Parkinson病的常用药物溴隐亭和金刚烷胺治疗DU，也取得了良好的疗效。

7脑梗死或脑出血引起痉挛性瘫痪

李燕侠等[16]自1997 年1月～1999年10月选择性收治因脑梗死或脑出血致痉性瘫痪患者46 例，随机分为A组（金刚烷胺）0.1 g ，3 次/d， 口服， 用药30 d，根据病情恢复情况， 逐渐停药；B组常规治疗同其它脑梗死、脑出血。两组患者常规治疗： 稀释血液、抗自由基、脑细胞活化剂、脱水剂及对症治疗。采用脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准进行评价，结果显示，金刚烷胺组与常规治疗组比较效果明显。金刚烷胺能使痉挛的肢体张力降低， 灵活度增加， 患者致残率降低， 生活质量提高， 精神状态好转。认为应在脑梗死、脑出血前3 个月肢体功能恢复最快时期， 短期使用金刚烷胺， 能使瘫痪肢体早日康复， 减少长期卧床引起废弃性肌萎缩等后遗症。

8结论

传统的抗病毒药和治疗帕金森病药物金刚烷胺，近年来在临床上实践中被发现越来越多新应用，虽然有些新应用缺乏大量的临床随机对照实验的数据，但所提供了新的有用的线索，可供临床参考和进一步深入研究。必须注意的是，金刚烷胺不合理使用容易引起不良反应，常见的有神经系统方面的改变，如幻视幻听，精神障碍等，还可能引起网状青斑，下肢水肿，长期用药有可能导致角膜细胞损伤伴角膜水肿。金刚烷胺主要经过肾脏排泄， 而儿童特别是新生儿和婴幼儿肾脏发育尚未完全， 其药代动力学也与成人不同， 易导致药物蓄积中毒，使用时应特别慎重。

参考文献：

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