母婴分离的动物模型及其神经生物学机制

摘要：利用社会环境剥夺建立的精神分裂症动物模型，是当前研究精神分裂症神经生物学机制的一个热点课题。作为一种重要的早期社会剥夺方式，出生后至断乳前的母婴分离日益受到关注。文章综合阐述了母婴分离对啮齿类动物行为及神经发育影响的最新研究成果，表明母婴分离可以部分模拟精神分裂症的行为及中枢表现，证实了该模型的可行性；并进一步分析了影响实验结果的各种相关因素，为今后采用该模型进行深入研究提供一定的理论支持。

关键词：母婴分离；动物模型；精神分裂症

分类号：B845

精神分裂症的“神经发育假说”提出，早期环境影响个体中枢神经系统的正常发育，从而对精神分裂症的发生发展产生重要影响（Ellenbroek，van den Kroonenberg，&Cools，1998）。因此，通过干扰早期生活环境，诱导动物产生与精神分裂症症状相类似行为的建模方式日益受到重视。其中，剥夺新生大鼠的早期生活环境的母婴分离方式已被证实能引起长期的行为及神经发育改变，能够较好地模拟精神分裂症的认知与行为异常，因此该模型已成为精神分裂症研究的有效工具，对了解精神分裂症的神经生物学机制及开发新型抗精神分裂症药物具有重要价值（Weiss，Domeney，Moreau，Russig，&Feldon，2001）。

1.母婴分离

新生啮齿类动物的社会环境是指新生幼仔与母亲及同窝仔鼠的交互作用（Weiss et al.，2001）。母亲和同窝仔鼠构成了个体社会环境的重要成分，提供如营养、热量、躯体感觉、动觉、嗅觉及听觉刺激等重要资源（Pryce&Feldon，2003）。早期社会环境剥夺包括断奶前（出生后1-21天）的早期干预（early handling，EH）和母婴分离（maternal separation，MS）两种方式：早期干预即每天短暂地分离母鼠和仔鼠（3-15分钟）；而母婴分离则将仔鼠和母亲长时间地（1-24小时）分开。一般认为，前者的剥夺时间较短，等同于正常情况下母亲离开巢穴觅食等行为的时间，因此没有构成严重的剥夺（Liu et al.，1997）；而后者的剥夺时间较长，可以代表严重的环境剥夺（weiss et al.，2001）。

研究表明，经历母婴分离的动物表现出一系列的拟精神分裂症行为如潜伏抑制缺失（Ellenbroek&Cools，1995）、前脉冲抑制缺失（Ellenbroek et al.，1998），且这些行为异常直至青春期后才表现出来，并可被抗精神分裂症药物所逆转（Hafner，Maurer，Lofner，&Riecherrossler，1993）。因此母婴分离是一种较为理想的诱导建立精神分裂症动物模型的环境剥夺方式。

2.母婴分离对动物行为的影响

2.1前脉冲抑制

惊反射是人与动物对于威胁刺激的一种迅速反应，对适应环境具有重要意义（李量，邵枫，2003）。惊反射的前脉冲抑制（prepulse inhibition，PPI）是指由出现在强的惊反射刺激之前一定时间内的弱感觉刺激对惊反射所产生的抑制作用（Hoffman&Ison，1980；李量，邵枫，2003）。Braff等人首先证明，在某些精神分裂症病人中存在PPI缺失的现象（Braft et al.，1978；李量，邵枫，2003）。Ellenbroek等（1998）的研究表明，母婴分离对PPI的影响具有延迟效应，即母婴分离的雄性或雌性大鼠均表现出PPI的显著降低，但这一异常只在青春期之后（69天）才表现出来，而青春期之前（34天）的前脉冲抑制表现正常，这种现象与精神分裂症病人的临床表现具有相似性；此外，母婴分离所导致的PPI的降低可以被抗精神分裂症药物所逆转（Ellenbroek et al.，1998）。进一步的研究表明，母婴分离对PPI的影响依赖于不同的遗传背景，母婴分离能诱导Wistar大鼠的PPI降低，但不影响Fisher 344和Lewis大鼠的PPIfEllenbroek&Cools，2000）；此外，母婴分离对PPI的效应因前脉冲测验范式参数的不同而有差异，如研究表明，出生后第9天的24小时母婴分离能诱发成年大鼠PPI的显著降低，但这种效应仅出现在前脉冲刺激（prepulse）与惊吓刺激（pulse）间隔50-100ms时，当两者间隔时间更长（250-1000ms）时，母婴分离对PPI的影响消失（Ellenbroek，et al.，2004）。

2.2潜伏抑制

潜伏抑制（1atent inhibition，LI）现象普遍存在，是指反复前呈现一种刺激而不进行强化，与非前呈现的对照组相比，前呈现对随后该刺激的条件化学习造成干扰的现象（Lehmann et al.，1998）。Gray等（1995）综合多个研究得出结论：LI缺失是人类精神分裂症阳性症状的特征之一，它与脑内多巴胺活性的增高密切相关。目前为止，关于母婴分离影响LI的研究没有得出一致的结果，如Ellenbroek和Cools（1995）研究表明，断奶前的母婴分离可引起利用厌恶性条件化范式测定的LI缺失；而Feldon等人利用一系列母婴分离程序（新生第12，14，16，18天每天6小时或出生1-21天每天4小时母婴分离）以及3种不同的条件化范式（双向主动逃避、条件化情感反应、条件化味觉厌恶）进行的研究均得出一致结果表明，母婴分离组动物的LI现象显著强于对照组动物（Lehmann，Stohr，&Feldon，2000；Lehmann et al.，1998；Weiss et al.，2001），，因此，Weiss等认为，母婴分离导致LI提高是更为可靠的行为结果（Weiss et al.，2001）。

2.3逆反学习能力（Reversal learning）

由早期不利环境因素引起的认知损伤还包括行为灵活性等方面的障碍（Oitzl，et al，2000）。研究者利用水迷宫范式探索了母婴分离对逆反学习能力即行为灵活性造成的影响。水迷宫范式是采用分为4个象限的注水圆池，首先将大鼠要探测的平台置于某一固定象限，经过若干训练后将平台置于对角象限，观察大鼠找到平台的时间及其他指标对大鼠进行训练。利用Brown Norway大鼠进行的研究表明，出生后第3天进行的24小时母婴分离能引起成年大鼠（12个月）逆反学习能力的损伤（Oitzl et al.，2000）；此外，与对照组动物相比，出生后第8天的CD1小鼠被给予24小时母婴分离后，在6个月时同样表现出适应新环境时的行为灵活性降低（Enthoven，de Kloet，&Oitzl，2008）。但是，Lehmann的研究表明，出生后第4天、第9天或第18天分别进行的24小时的母婴分离可引起成年Wistar大鼠的逆反学习能力的显著提高（Lehmann，Pryee，Bettschen，&Feldon，1999）。

2.4空间学习能力（spatial learning）

已有研究表明早期母婴分离损伤了成年大鼠（90天）的空间学习能力（Garner et al.，2007；Oitzl et al.，2000）；而另一项研究发现，母婴分离对动物空间学习能力的影响依赖于不同的年龄。在青春期之前（22-24天），母婴分离大鼠的空间学习能力受到了损伤，而在成年期（92-94天）这种损伤不仅被逆转而且母婴分离组动物的空间学习能力优于对照组（Frisone，Frye，&Zimmerberg，2002）。Oitzl等（2000）利用Brown Norway大鼠进行的纵向研究表明，在大鼠的衰老期（30-32个月），母婴分离并没有引起普遍的空间学习能力下降，仅仅造成了隔离组内个体差异的扩大。

2.5焦虑样行为

利用旷场（open field）范式进行的研究发现，给予某些抗抑郁和抗焦虑药物后啮齿类动物进入旷场中心区域的时间增加（Borsini，Podhorna，&Marazziti，2002；Prut&Belzung，2003），因此研究者认为，对中心区域的回避反映了在新异环境中焦虑或应激水平的提高（Gregus et al.，2005；Jaworska，Dwyer&Rusak，2008；Ramos&Mormede，1998）。母婴分离的研究结果表明，与对照组动物相比，出生后第9天被给予24小时母婴分离的Wistar大鼠及出生后前2周，3-5小时/天母婴分离的SD大鼠在成年阶段都表现出中心区域停留时间的显著降低，提示焦虑水平的显著增加（Lambas-Sefias et al.，2009；Rentesi et al.，2010；Rees，Steiner，Fleming，2006）；此外，对于雌性动物而言，母婴分离对动物焦虑样行为的影响与其周期密切相关（Romeo et al.，2003），即雌性激素水平与母婴分离对焦虑样行为影响之间存在交互作用。如蒙古沙鼠的研究发现，母婴分离的雌性动物在期时的焦虑水平显著高于对照组（Jaworska et al.，2008），；但对于处于间期的雌性C57BL/6小鼠，母婴分离动物的焦虑水平低于对照组动物（Romeo et al.，2003）。

2.6攻击行为

关于攻击行为的研究表明，与对照组动物相比，出生后1-14天、3小时/天的母婴分离能诱发青少年雄性Wistar大鼠的玩耍，打斗行为（play-fighting）及成年期攻击行为的显著增加（Veenema，2009）。母婴分离的大鼠表现出对陌生入侵者颈后部的攻击次数显著增加，攻击性拖和咬的频率显著升高，而表示顺从的游戏行为频率显著降低（veenema&Neumann，2009）。在成年期的居留者，入侵者测试（resident-intruder test）中，母婴分离成年雄性Wistar大鼠的攻击行为显著高于对照组动物（veenema，et al，2006）。这些结果表明，母婴分离可引起雄性大鼠攻击行为增加（Veenema，2009）。然而，母婴分离对攻击行为的影响同样具有种属差异，与雄性Wistar大鼠不同，雄性C57BL/6小鼠的母婴分离组动物的攻击的潜伏期显著长于对照组动物（veenema，Bredewold&Neumann，2007）。

3.母婴分离对神经发育的影响

3.1母婴分离对神经递质系统的影响

3.1.1多巴胺系统

大量研究已证实了精神分裂症与脑内多巴胺系统的关系，多巴胺受体拮抗剂能被用来缓减精神分裂症的症状，而多巴胺受体的激动剂苯丙胺能诱发某些类似精神分裂症的精神症状，多巴胺模型也是研究得最早和最广泛的一个拟精神分裂症动物模型（李量，邵枫，2003）。母婴分离的研究表明，与对照组动物相比，母婴分离大鼠对多巴胺激动剂安非他明及阿扑吗啡的行为反应显著增高（Brake et al.，2004；Rots et al.，1996）；此外，注射安非他明后，母婴分离大鼠的脑内伏隔核多巴胺的释放量亦显著高于对照组（Hall et al.，1999）。关于母婴分离对中脑边缘多巴胺系统影响的研究表明，母婴分离大鼠的伏隔核内多巴胺代谢产物高香草酸（HVA）水平显著高于对照组动物（Arborelius&Eklund，2007）；而对于多巴胺的黑质纹状体系统，母婴分离显著提高黑质内酪氨酸羟化酶的mRNA水平（Rots et al.，1996），并可导致可卡因引起的腹侧纹状体多巴胺释放量的显著增加（Kosten，Zhang，&Kehoe，2003）。

中脑-皮层-边缘多巴胺系统的伏隔核是连接前脑和边缘结构（控制认知和行为）的关键性皮层下脑区，分布着从海马、内侧前额叶皮层、杏仁体、扣带回的谷氨酸能纤维，以及腹侧被盖的多巴胺能纤维，处理与情感和认知有关的信息，与精神分裂症的发生密切相关（Biorklund&Dunnett，2007）。大量研究已证实，伏隔核内多巴胺系统的主要作用在于保证行为灵活性，即根据环境变化而相应地调整行为反应，从而在潜伏抑制和逆反学习的神经机制中发挥关键性作用（Floresco，Zhang，&Enomoto，2009；邵枫，王玮文，刘美，金睐，2008）。因此母婴分离对潜伏抑制和逆反学习的影响可能是通过干扰中脑伏隔核多巴胺系统的功能而实现的。

3.1.25-羟色胺系统

临床研究证实，精神分裂症患者表现出脑内5-羟色胺（5-hydoxytryptomine，5-HT）代谢异常（金睐，王玮文，刘美，邵枫，2009）。母婴分离的研究证实，早期母婴分离可引起大鼠脑内5-HT系统及其相关分子发生改变（Vazquez et al.，2002）。例如，与对照组动物相比，母婴分离的大鼠在青春期之前（35天）表现出前额叶、纹状体、中脑和海马内5-HT含量的显著增加，但这几个脑区内的5-HT代谢率（5-HIAA/5-HT ratios）不存在显著差异（Llorente et al.，2010）；早期母婴分离仅引起成年大鼠下丘脑内5-HT代谢率提高，但对海马内5-HT代谢率没有显著影响（Hafner et al.，1993）；母婴分离大鼠的海马CAl区5-HT1A受体和5-HT1B受体水平均显著升高（vazquez et al.，2002）；对于老年的Brown Norway大鼠，母婴分离组动物的海马CA1及CA3区内5-HT1A受体mRNA水平也显著高于对照组动物（Sibug，Oitzl，Workel，&de Kloet，2001）。由此可见，母婴隔离可导致大鼠脑内5-HT的活动增强，这与临床研究相一致（谭立文，陈晓岗，李乐华，廖卫平，2001；Schiller，Zuckerman，&Weiner，2006）。

研究表明，在出生后的发育过程中，5-HT系统对脑内调节焦虑的神经回路的建立具有重要作用（GrOSS&Hen，2004）。经过出生后2-15天，3h/天的母婴隔离后，SD大鼠表现出高焦虑样行为，并且下丘脑对5-HT1A受体激动剂8-OH-DPAT的反应增高（Lambas-Sefias et al.，2009）；与此相一致，采用出生后第9天24h单一隔离的方法处理的大鼠同样表现出大鼠焦虑水平及下丘脑5-HT活动增强（Rentesi et al.，2010）。因此，母婴隔离这一动物模型可以较好地模拟精神分裂症引起的5-HT变化以及与之相关的焦虑样行为。

3.2母婴分离对脑源性神经营养因子的影响

神经营养因子对神经元的生存和分化、突触的可塑性以及形态维持发挥重要作用。精神分裂症患者大脑组织的尸检结果证实海马及前额叶内脑源性神经营养因子（Brain-derived neurotrophicfactor，BDNF）水平发生变化（Durany et al.，2001；Issa，Wilson，Terry，&Pillai，2010）。母婴分离的研究结果表明，早期母婴分离可引起小鼠前额叶、纹状体内BDNF水平（Ognibene et al.，2008）以及海马内BDNF mRNA水平、BDNF蛋白水平的显著降低（Roceri，Hendriks，Racagni，Ellenbroek，&Riva，2002）。进一步的研究发现，母婴分离对脑内BDNF的影响与动物的年龄阶段密切相关。例如，在出生后第10-15天被给予3小时/天母婴分离的大鼠，第16天时，母婴分离组动物的海马内BDNF mRNA水平显著低于对照组；第20天时，海马内BDNF mRNA水平在两组间无显著性差异：而在第30天和第60天，实验组动物的海马内BDNF mRNA水平则显著高于对照组（Kuma et al.，2004）。而Roceri等的另一项研究则表明，出生后第2-14天的母婴分离能引起17天大鼠的海马及前额叶内BDNF mRNA水平的显著升高；但到35天时，实验组与对照组间无显著性差异：而至成年期（90天）时，母婴分离组大鼠的前额叶内BDNF mRNA水平显著低于对照组（Mita Roceri et al.，2004）。上述两个实验得出的结论并不一致，比较可以发现，首先两者采取的隔离方式并不一致，Kuma等人对大鼠进行隔离的时间较短，而且是出生后一段时间才给予隔离，而对BDNF测量的时间包含青春期这一重要发育时间段。由于大部分母婴分离模式采用的是出生后1-2周进行的长时程隔离模式，所以我们认为Roceri等人的研究更有代表性，对于母婴隔离对大鼠各个年龄段脑内BDNF的影响及其变化趋势还需要进一步的研究。

已知BDNF作为神经营养因子参与了神经元的增殖、分化及营养等作用。近年来的研究发现，BDNF在中脑多巴胺系统神经元的出生后发育和突触可塑性方面发挥更为重要的作用。如出生后早期的BDNF干预（增强或抑制）可相应调节中脑多巴胺神经元的发育（Oo et al.，2009）。因此母婴分离导致BDNF的变化可能参与调节了其所诱发的行为和神经递质系统发育异常的中枢机制。

3.3母婴隔离对神经内分泌系统的影响

母鼠在调节仔鼠对应激的反应性方面发挥重要作用（Rosenfeld，Suchecki，&Levine，1992）。Cirull等人提出，母鼠对仔鼠的下丘脑一垂体，肾上腺轴（Hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA轴）反应可能产生显著的抑制性影响（cirulli et al.，2009）。大量研究表明，在成年期可以引起肾上腺皮质强烈反应的刺激在新生大鼠的某个时期所引起的反应显著降低，这一时期被称为应激低反应期（stress hyporesponsive period，SHRP）（Rosenfeld et al.，1992；Sapolsky&Meaney，1986）。在应激低反应期，新生大鼠对某种刺激同样可以分泌促肾上腺皮质激素，但即使在高水平的促肾上腺皮质激素刺激下，肾上腺皮质酮的分泌仍表现出最低水平（Rosenfeld et al.，1992）。虽然构成大鼠应激低反应期的机制尚不清楚，但研究已证实，应激低反应期大约从新生第4天开始持续到第14天。由于下丘脑-垂体-肾上腺系统没有完全成熟且受到抑制性加工，因此这个时期仔鼠血液中的皮质酮处于较低且稳定的状态（Cirulli et al.，2009；Rosenfeld et al.，1992）。

母鼠至少通过两种方式调节仔鼠HPA轴的反应性：维持HPA轴对外界刺激的“不反应”状态：或者抑制已经激活的HPA轴活性（cimlli et al.，2009）。母鼠对应激反应的抑制效应可以通过去除抑制的来源即母婴分离得以证实。如研究表明，将幼鼠与其母鼠分离8或24小时后，与对照组相比，母婴分离组幼鼠的皮质酮基线水平及对应激反应的皮质酮水平均显著增高（Stanton，Gutierrez，&Levine，1988），进一步研究证实，这一效应可持续至青少年（Veenema&Neumann，2009）甚至成年（Rots et al.，1996；Sutanto，Rosenfeld，deKloet，&Levine，1996）。此外，与对照组动物相比，母婴分离组大鼠还表现出促肾上腺皮质激素（ACTH）的基线水平增高（Rentesi et al.，2010；Rots et al.，1996）；海马各亚区内糖皮质激素受体表达、糖皮质激素受体mRNA水平、盐皮质激素受体以及下丘脑室周核及垂体糖皮质激素受体mRNA水平的显著降低（sutanto et al.，1996）。Meaney等的研究同样指出，出生后两周每天3-6小时的母婴分离可引起血清皮质酮和促肾上腺皮质激素水平的显著提高，以及海马和下丘脑内糖皮质激素与其受体的结合下降（Plotsky&Meaney，1993）。研究表明青少期时隔离组大鼠应对压力时的皮质酮反应较对照组低，而到成年时无差异（Rees et al，2006）。综上，母婴分离可以导致仔鼠对应激反应的异常，但研究结果还具有不一致性，其中仔鼠性别及隔离时间的不同可能是导致这些不一致的原因。因此若想得出更具说服力的结论，在后续试验中应严格控制这些因素。

4.影响母婴分离研究结果的因素分析

综上所述，母婴分离能够诱发动物长期的行为及神经发育异常，而且这些改变可以在一定程度上模拟精神分裂症的认知功能障碍和神经生物学的发病机制。但上述研究结果中存在一定的不一致性，造成这些不一致结果的因素主要包括以下几个方面。

4.1母婴分离的频率和持续时间

不同实验研究之间母婴分离的频率和持续时间存在很大差异，或是在断奶前（21天）的某一天（通常为第9天）进行单一24小时母婴分离，或是在连续几天内进行每天几小时（3～6小时）的重复母婴分离（Lehmann et al.，2000），不同频率和持续时间的母婴分离可能产生不同的影响。例如，在分离时间相同的情况下，母婴分离的频率对仔鼠行为产生不同程度的影响。出生后第9天单独24小时的母婴分离对Wistar大鼠的PPI产生微弱的影响（Ellenbroek et al.，1998），，而出生后第9天和第11天每天12小时的母婴分离则严重干扰Wistar大鼠的PPI和空间学习记忆功能（Garner et al.，2007），提示分离频率越高，对行为和神经发育的影响可能越大。

同样，在相同的发育阶段，持续时间不同的母婴分离对动物的行为也产生不同的影响。例如，Roman等观察了出生后1-21天每天6小时和15分钟的母婴分离对Wistar大鼠的影响，结果发现，与15分钟的母婴分离组动物相比，每天6小时的母婴分离组动物表现出更为显著的探究行为和冒险行为（Roman et al.，2006）。因此持续时间较长的母婴分离可能诱发更为显著的行为异常。

4.2母婴分离的社会剥夺程度

一般而言，母婴分离的社会剥夺分为两种：一种是在母婴分离过程中，仔鼠仅与母亲分开，但仍与同窝仔鼠在一起（部分社会剥夺）（Ellenbmek et al.，1998，）；另一种是同时与母亲及同窝仔鼠分开被单独隔离（完全社会剥夺）（Weiss et al.，2001），，由此造成了母婴社会剥夺强度的差异。Weiss等人指出，完全社会剥夺可能引起更大程度的发育改变。Stephanie L.等人的实验证实了完全社会剥夺的大鼠在压力反应测验时皮质酮的反应显著低于部分社会剥夺的大鼠（Rees et al.，2006）。

4.3母婴分离的起始时间

在不同的实验研究中，不仅母婴分离的频率和持续时间不同，母婴分离的开始时间和结束时间也不完全相同（Weiss et al.，2001）。而正如前所述，大鼠断奶前的发育过程中存在应激低反应期（SHRP）（Rosenfeld et al.，1992；Sapolsky&Meaney，1986），因此在大鼠发育的不同阶段进行母婴分离成为研究的另一个重要变量（Lehmann et al.，1999）。例如，出生后15-21天进行母婴分离可引起空间学习能力损伤，但在出生后2到7天进行相同程序的母婴分离没有造成空间学习能力损伤（Frisone et al.，2002）。PPI的研究结果表明，出生后第9天（SHRP中期）的单一24小时母婴分离可干扰大鼠的PPI，但是在第13天（SHRP末期）的单一24小时母婴分离则不产生影响（Ellenbroek&Cools，2002）；若在出生后第3、6、9天分别进行24小时母婴分离，结果表明在应激低反应期（第6天和第9天）进行的母婴分离对PPI的影响更大（Ellenbroek et al.，1998），即母婴分离对PPI的长期影响存在一个关键的时间范围（Ellenbroek&Cools，1998）。以上研究结果提示，不同发育阶段的母婴分离对不同的认知行为产生不同的影响，因此分离处理的时间点是造成众多研究结果不一致的重要因素。

4.4母鼠的影响

研究表明，哺乳时期的母鼠与幼鼠间存在相互影响（Liu，Diorio，Day，Francis，&Meaney，2000；Liu et al.，1997）。Ellenbroek等利用half litterprocedure（每窝动物中一半分离，留下一半和母鼠在一起），即隔离期的母鼠有仔鼠可以哺育，这种研究范式对母鼠的影响较小，结果表明，half litter procedure引起的仔鼠PPI降低的效应介于对照组和完全母婴分离组之间，提示母鼠的行为也受到了隔离的影响（Ellenbroek&Cools，2002）。此外，交叉饲养的研究结果表明，没有经过母婴分离的仔鼠如果被经过母婴分离的母鼠哺育后同样表现出成年期的PPI改变，这一研究结果进一步证实，母婴分离的最终结果不仅取决于其对仔鼠造成的影响同样依赖于其对母鼠的影响（Ellenbroek&Cools，2002）。

4.5温度

母婴分离不仅剥夺了母爱行为同时也剥夺了母鼠对仔鼠的保温作用（Weiss&Feldon，2001），因此母婴分离期间温度的控制是一个重要的因素。已有研究表明，分离期间的不同温度对仔鼠脑内多巴胺系统的发育有重要影响（zimmerberg&Shartrand，1992）。例如，与对照组相比，早期在巢穴温度下进行母婴分离的大鼠，成年时对安非他明的敏感性更低；而在室温下进行母婴分离的大鼠，成年时对安非他明的敏感性则更高（zimmerberg&Shartrand，1992）。为避免分离期间温度差异对实验研究的影响，目前大部分的研究将分离期间仔鼠获得的温度控制在25-33℃之间（Weiss&Feldon，2001）。

4.6遗传因素

母婴分离对行为及神经发育的影响同样依赖于不同的遗传背景。在PPI的研究中，Ellenbroke等人的研究指出，母婴分离可引起Wistar大鼠的PPI显著降低，但不影响Fischer 344，Lewis及SD大鼠的PPI（Weiss et al.，2001；Ellenbroek&Cools，2000）。同时，母婴分离亦导致Wistar大鼠对阿扑吗啡的敏感性提高以及Fischer大鼠对阿扑吗啡的敏感性降低，但不影响Lewis对阿扑吗啡的敏感性（Ellenbroek&Cools，2000）。由于精神分裂病人同时表现出PPI的降低和对阿扑吗啡敏感性的提高，所以Ellenbroke等人认为，相比Fischer 344和Lewis品系，Wistar大鼠可能是更适合于作为精神分裂症动物模型研究的品系（Ellenbroek&Cools，2000）。

5.小结与展望

综合以上研究资料，精神分裂症的母婴分离动物模型可以部分地模拟精神分裂症的行为和中枢表现，有望用于精神分裂症的症状治疗研究。但该模型仍不能完全模拟精神分裂症的行为及中枢发育异常。且诸如母婴分离的时间点、持续时间、分离期间仔鼠所处的环境温度、被试的品系等对实验结果也有不同程度的影响。因此在今后的实验中还应该严格控制实验条件，使该模型能更好的模拟精神分裂症，从而在心理、行为、系统、细胞、和基因几个水平上将精神分裂症社会隔离动物模型的研究发展到一个新的阶段。