我院开展抗癫痫药物血药浓度监测的回顾性分析

【摘要】目的通过对抗癫痫药物血药浓度监测结果的分析，为临床合理用药提供参考。方法运用回顾性调查方法，对我院自2007年5月至2012年8月所监测的4种抗癫痫药物（丙戊酸钠，卡马西平，苯巴比妥，苯妥英钠）的血药浓度结果进行分析。结果我院抗癫痫药物血药浓度监测例次逐年递增；4种药物的监测结果中，分布在有效浓度范围内的比例均较低，而分布在低于有效浓度范围内的比例相对较高。结论治疗药物监测（TDM）已被临床广泛认可，但仍需医师、药师共同努力，提高监测结果的可靠性，结合TDM结果与其他临床信息，实现抗癫痫药物的个体化治疗。

【关键词】抗癫痫药；血药浓度监测；回顾性分析

癫痫（Epilepsy）是慢性反复发作性短暂脑功能失调综合征，以脑神经元异常放电引起反复痫性发作为特征，是发作性意识丧失的常见原因。资料显示［1］，一般人群的癫痫年发病率为50-70/10万，患病率约为5%，估计我国有600万以上癫痫患者，每年新发病的癫痫患者为65万-70万。癫痫有多种治疗方法，其中药物治疗是目前最常用、最重要的手段［2］。当前用于临床的抗癫痫药能使80%左右的患者病情得到控制，70%左右的患者病情得到完全缓解［3］。常用的抗癫痫药物有苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、丙戊酸钠等。由于这些药物具有非线性动力学特性，需长期服用而又易发生毒性反应。因此，需要对抗癫痫药物进行血药浓度监测，以提高治疗效果和减少不良反应，实现临床合理、安全用药。

1资料与方法

1.1一般资料我院门诊和住院患者自2007年5月至2012年8月所监测的4种抗癫痫药物（丙戊酸钠，卡马西平，苯巴比妥，苯妥英钠）的血药浓度结果共计1701例次。其中男性1048，女性653。年龄跨度较大，从14天-84岁。其中丙戊酸钠1154例，卡马西平310例，苯巴比妥147例，苯妥英钠68例。两药联用18例，中成药制剂4例。

1.2材料Agilent1100高效液相色谱仪，EclipsePlusC18柱（150mm×4.6mm，5um），G1314AVWD监测器（美国惠普安捷伦公司），LC-solution工作站，甲醇为色谱醇，其他试剂为分析纯，水为自制蒸馏水。

1.3方法依据《中华人民共和国药典·临床用药须知》（2010年版）规定：有效血液浓度丙戊酸钠为50-100ug·ml-1，卡马西平为4-12ug·ml-1，苯巴比妥为15-40ug·ml-1，苯妥英钠为10-20ug·ml-1。根据有效血药浓度的判定标准，对4种抗癫痫药血药浓度结果进行统计、分析。

2结果

2.1我院自2007年5月至2012年8月4种抗癫痫药物血药浓度监测共计1701例次，见表1。

2.24种抗癫痫药血药浓度监测结果分析我院自2007年5月至2012年8月抗癫痫药物血药浓度监测共计1701例次，除去两药联用的18例次和中成药制剂4例次，剩余1679例次的血药浓度监测结果按低于、高于、在有效浓度范围内分段后的分布，见表2。

3讨论

我院监测抗癫痫药物血药浓度的患者中，男性（1048例）明显多于女性（653）。这与男性癫痫的发病率高于女性，男女之比为1.51：1［4］基本相符合。国外也有报道男性癫痫发生率高于女性，并多有一定的诱因，而女性多无可确定的因素［5］。我院丙戊酸钠的用药频次最高，约占67.84%，卡马西平次之。这与贾暖等［6］的报告一致。由于丙戊酸钠具有抗癫痫谱广、起效快、复发率低等优点，在临床被广泛应用。我院的监测数据显示，卡马西平分布在有效血液浓度范围内的比率相对要高。这可能与卡马西平在0.5-20ug·ml-1范围内线性关系良好［7］，稳定性好有关。

我院的监测数据表明，四种抗癫痫药物分在有效浓度范围内的比率都较低，除卡马西平外都低于50%，而分布在低于有效血液浓度范围内的比率相对较高。引起低于有效血液浓度的因素包括以下几点：①无需用药的情况下使用了抗癫痫药物。人一生中偶发一至数次癫痫发作（包括状态关联性发作）的机会高达5%，这种情况并不需要抗癫痫药物治疗。发作间期长于1年，有酒精或药物刺激等诱因者，也可不用抗癫痫药物。这些情况下如果使用了抗癫痫药物，即使低于有效血液浓度，临床效果也会比较好，因为不用药物也可能就是这种临床效果。②服药的依从性差。癫痫治疗是一个长期的过程，特发性癫痫通常在控制发作1-2年后，非特发性癫痫在控制发作3-5年后才考虑减量和停药，部分病人需终生服药。③服用方法不正确。如缓释制剂，应q12h服药，有些患者就认为是一天2次，于是上午10点左右一次，下午3点左右服一次，到第二天九点左右测血药浓度偏低。④患者自行停药。在监测结果中，有9例未检出药物的病例，仔细询问才知道患者已经自行停药。⑤服用自行在市场上购买的中药制剂。在监测结果中，有4例服用中成药制剂的患者血药浓度监测均低于有效血液浓度。研究显示，84.0%服用中药制剂的患者血药浓度低于有效血液浓度，且检出的浓度差异很大。除了患者本身个体差异之外，很可能与患者对中药制剂信任度过高有关。⑥联用抗癫痫药物。如苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平能降低丙戊酸钠的血药浓度，苯妥英钠能降低卡马西平的血药浓度，卡马西平也能降低苯妥英钠的血药浓度。碳青霉烯类药物可促进丙戊酸代谢速率加快，导致其血药浓度低于有效浓度，甚至引发癫痫。⑦自身诱导作用。苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平为肝药酶诱导剂，不仅能诱导肝药酶增加其他药物代谢，同时也能产生自身诱导作用，长期应用半衰期可下降2-3倍。⑧未按年龄调整给药剂量。研究发现，3岁以下的患儿卡马西平的血药浓度明显低于其他年龄段的患者。⑨患者处于病理状态。如发热可使苯妥英钠代谢速度加快，血药浓度降低。

我院测得4种药物高于有效血液浓度的百分率相对较低，这说明临床已对药物浓度过高可能带给患者的负面影响有所认识。药物浓度过高，不良反应的发生率会随之增高，特别是剂量相关性药物不良反应。毒性反应也可能随之发生变化，如苯妥英钠的毒性反应，在20-30ug·ml-1时表现为眼球震颤，在30-40ug·ml-1时表现为运动失调，在>40ug·ml-1时表现为精神异常。引起高于有效血液浓度的因素包括以下几点：①取样时间不合理。在实际工作中，医生对服药时间、服用间隔、取样时间等细节不予重视，有些患者服完药后来看诊，医生就开医嘱测血药浓度。而患者对血药浓度监测的意义不是很清楚，往往为了图方便而要求随诊随测。因此很可能测得的血药浓度为峰浓度，造成药物浓度偏高。监测浓度偏高的结果出来后仔细询问病人，才知我院药物浓度偏高的原因大部分是取药时间不合理。这就要求临床药师向医生、护士及病人仔细宣讲用药知识，使所测的血药浓度具有临床价值。正确的取血时间是：血样应在患者血药浓度达稳态后，抽取清晨空腹静脉血，避免溶血，测得药物谷浓度。②联用抗癫痫药物。如苯妥英钠能提高苯巴比妥的血药浓度；丙戊酸钠可抑制肝酶作用，能显著提高苯妥英钠、苯巴比妥的血药浓度。我院联合用药的例数相对很少，这也符合抗癫痫药物尽量单药治疗的重要原则。试验证明大约60%新诊断为癫痫的患者在接受抗癫痫药单药治疗后可达到痊愈，同时不伴有不可耐受的不良反应。单药治疗服药方便，价格低廉，患者顺应性好，能坚持长期用药，不良反应也比联合用药要小。③未按年龄调整剂量。如随着年龄增大，苯妥英钠的蛋白结合率减少，从而使血浆游离药物浓度增加。65岁以上病人比45岁以下者的蛋白结合率可减少2%-20%，故老年人用苯妥英钠时应减量。

本文对4种药物的血药浓度结果进行回顾性分析，主要是以目前临床推荐的有效浓度范围为基准。但癫痫患者个体差异颇大，有的在低于有效血液浓度就已经有效，有的在有效浓度内即出现明显的毒性反应。因此，建议临床制定用药方案时，不能单纯根据血药浓度测定的结果确定，而应兼顾患者的年龄、并发症、联合用药、临床症状等多方面因素综合分析，根据实际情况全面、合理地看待和应用治疗药物检测结果，正确判断患者用药剂量是否达到最佳疗效，并及时调整方案，使癫痫病患者真正做到个体化药物治疗。

参考文献

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［5］ChristensenJ，KjeldsenMJ，AndersenH，etal.Genderdifferencesinepilepsy［J］.Epilepsia，2008，49（8）：1431-1439.

［6］贾暖，孙成春，董玉波.我院2003-2011年3种抗癫痫药物血药浓度监测回顾性分析［J］.中国药房，2012，23（30）：2827-2828.

［7］刘光斌，姜芳宁，高颖.HPLC法测定卡马西平血药浓度［J］.中国药事，2012，26（9）：991-993.