乌司他丁改善严重脓毒症患者器官功能的前瞻性随机对照研究

[摘要] 目的 研究乌司他丁对严重脓毒症患者循环功能的影响。 方法 选择2010年10月～2012年12月收住佛山市第一人民医院ICU的18岁以上严重脓毒症患者，将其分为乌司他丁治疗组和对照组。对照组采用经典脓毒症常规治疗，乌司他丁治疗组在经典脓毒症常规治疗基础上加用乌司他丁[1万～2万U/（kg·d）]，观察两组患者治疗前后器官功能指标和序贯器官衰竭估计（SOFA）评分的变化。 结果 与对照组同期比较，乌司他丁治疗组治疗后24 h动脉血乳酸明显降低，治疗后72 h舒张压明显升高（P < 0.05）。乌司他丁治疗组治疗后3 d谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）明显低于对照组同期（P < 0.05）；治疗后3 d和7 d血肌酐和SOFA评分亦低于对照组同期，氧合指数高于对照组同期，但差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 乌司他丁治疗可以明显改善严重脓毒症患者的循环功能和肝脏功能，对肺和肾脏功能也可能具有保护作用。

[关键词] 乌司他丁；严重脓毒症；器官功能；随机对照试验

[中图分类号] R572 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）12（b）-0106-03

尽管国际脓毒症治疗指南未涉及免疫调理内容，但CARS假说对阐述脓毒症发生机制及免疫紊乱仍具有重要指导意义，但其中并未提到免疫调理的具体方案[1]。在脓毒症指南诞生的10多年间，尽管提高了对脓毒症的认识、改善了支持治疗以及拥有了更有力的抗生素药物，严重脓毒症和脓毒症休克仍然是在ICU中非心脏疾病的第2位死亡原因[2]。本研究应用前瞻性随机对照的方法，依据国内外临床研究相关资料，在ICU原有经典治疗的基础上加用乌司他丁治疗，研究其对综合ICU严重脓毒症患者器官功能的影响，为乌司他丁治疗能改善患者预后的作用提供更多的证据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2010年10月～2012年12月广东省佛山市第一人民医院综合ICU收治的严重脓毒症患者60例。纳入标准：严重脓毒症：脓毒症+脏器功能不全（诊断符合脓毒症指南标准[3]）。排除标准：年龄≤18岁；慢性肾衰竭病史，基础疾病预后恶劣，并可能成为患者死亡主因，如恶性肿瘤终末期等。将患者分为乌司他丁治疗组（29例）和对照组（31例）。两组性别、年龄、急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHEⅡ）和序贯器官衰竭估计（SOFA）评分等一般资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组一般资料比较（x±s）

1.2 方法

对照组按2008年脓毒症指南给予ICU常规治疗，乌司他丁治疗组在常规治疗基础上加用乌司他丁[商品名：天普洛安；广东天普生物化学制药有限公司生产；1万～2万U/（kg·d）]20万U加生理盐水20 mL，静脉推注，每8小时1次，连续用药7 d。

1.3 监测内容及观察指标

监测患者治疗前、治疗后24、72 h心率、血压、中心静脉压（CVP）、中心静脉血氧饱和度（ScvO2）、动脉血乳酸、血液常规生化等指标；记录患者APACHE Ⅱ评分。

1.4 统计学方法

采用SPSS 12.0统计软件对相关数据进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较用t检验，多组间比较用方差分析，两两比较用q检验（Newman-Keuls法）；计数资料采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗后72 h内循环灌注指标的变化比较

两组患者心率和动脉血乳酸均呈逐渐下降趋势，收缩压、舒张压、CVP和ScvO2均呈逐渐上升趋势，两组治疗后72 h以上指标与治疗前比较，差异均有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01），但治疗后24 h与治疗前比较，对照组只有CVP和动脉血乳酸的变化差异有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01），乌司他丁治疗组收缩压、舒张压和ScvO2的变化差异也有统计学意义（P < 0.05）；与治疗后24 h比较，两种治疗后72 h动脉血乳酸均继续下降，差异有统计学意义（P < 0.05）；乌司他丁治疗组和对照组同期的心率、收缩压和CVP差异无统计学意义（P > 0.05），但乌司他丁治疗组治疗后24 h动脉血乳酸明显低于对照组同期，治疗后72 h舒张压明显高于对照组同期，差异有统计学意义（均P < 0.05）。见表2。

2.2 两组治疗后7 d内生化指标的变化比较

与同组治疗前比较，两组总胆红素（TBIL）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）和pH值的变化差异均无统计学意义（P > 0.05），对照组治疗后3 d谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）明显升高（P < 0.05），治疗后7 d有所下降，但仍明显高于治疗前（P < 0.05），乌司他丁治疗组ALT和AST的变化差异无统计学意义（P > 0.05）。两组治疗后7 d动脉血氧分压（PaO2）和氧合指数（PaO2/FiO2）均明显上升（P < 0.05），但乌司他丁治疗组治疗后3 d PaO2/FiO2就已明显上升，差异有统计学意义（P < 0.05）。与对照组同期比较，乌司他丁治疗组治疗后3 d ALT和AST明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；肌酐低于对照组，氧合指数高于对照组，但差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

2.3 两组SOFA评分比较

两组SOFA评分均呈不断下降趋势，其中乌司他丁治疗组SOFA评分治疗后3 d就显著下降，差异有统计学意义（P < 0.05），对照组治疗后7 d差异有统计学意义（P < 0.05）。两组SOFA评分比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表4。

表4 两组SOFA评分比较（分，x±s）

注：与本组治疗前比较，*P < 0.05

3 讨论

脓毒症是指由感染引起的全身炎症反应综合征（SIRS），是临床危重患者主要死亡原因之一，其发生和发展是机体促炎与抗炎机制失衡所致。在脓毒症的发病过程中，机体处于一种免疫系统的功能不全状态，脓毒症初始，机体大量分泌炎性介质。之后，随着病情的进展，由于机体自身调控力度的增大以及各种内源及外源性因素的影响，机体可能经历了一个免疫抑制阶段，从而导致机体对病原体的易感性明显增加。有研究表明，很多脓毒症患者（约大于80%）并非死于早期的过度炎症，而是之后的免疫抑制状态而导致的感染[1]。因此，抗炎治疗是治疗脓毒症的关键[3]。乌司他丁是一种从人尿中提取的具有广谱蛋白酶抑制作用的酶蛋白，也是膜稳定剂及氧自由基清除剂，能抑制炎症介质的过度释放，改善微循环和组织灌注，在脓毒症抗炎治疗中有应用前景。其作用机制可能主要通过调控炎性介质释放以维持肠道黏膜完整性、改善凝血功能、降低血管通透性、抑制过度炎症反应、减少组织损伤、改善微循环和组织灌注进而阻断SIRS/MODS进程，具有明显的脏器功能保护作用。有关动物实验和临床研究研究表明，乌司他丁对危重患者肝、肾、肺功能有明显保护作用，可明显降低MODS的发生率和病死率[4-5]。

本研究依据目前国内外临床研究相关资料，在ICU原有经典治疗的基础上加用乌司他丁治疗，应用前瞻性随机对照的方法，研究乌司他丁对综合ICU严重脓毒症患者器官功能的影响。在循环灌注指标的观察结果发现：虽然乌司他丁治疗组和对照组同期的心率、收缩压和CVP无明显差异，但乌司他丁治疗组治疗后24 h动脉血乳酸明显低于对照组同期，治疗后72 h舒张压明显高于对照组同期，差异具有统计学意义，表明乌司他丁治疗可以明显改善患者的循环灌注。同时，本研究还观察了患者生化指标和SOFA评分的变化，结果提示：与对照组同期比较，乌司他丁治疗组治疗后3 d ALT和AST明显低于对照组，差异有统计学意义；Cr低于对照组，PaO2/FiO2高于对照组，但差异无统计学意义；乌司他丁治疗组治疗后3 d和7 d SOFA评分均明显低于对照组同期，但差异无统计学意义，表明乌司他丁治疗可明显改善患者的肝脏功能，对肺和肾脏功能也可能有保护作用。针对研究结果中Cr和SOFA评分低于对照组，氧合指数高于对照组，而差异无统计学意义，考虑可能与病例数较少有关，如能扩大病例数可能会显示出统计学差异。

综上所述，在脓毒症患者应用乌司他丁可促进机体器官功能恢复，调控炎症反应，并最终改善严重脓毒症患者的预后，降低病死率，且应用安全，无明显毒副作用，具有良好的临床应用前景。本研究受限于样本量，存在多项阴性结果，扩大样本量可能取得不同结果。而有关乌司他丁的使用剂量，有报道超大剂量应用后疗效显著，但本研究参考目前国内外文献后予以中等剂量，加大使用剂量是否能够取得更加满意的临床效果，仍需要进一步的研究。

[参考文献]

[1] Bone RC. Sir Isaac Newton，sepsis，SIRS，and CARS [J]. Crit Care Med，1996，24（7）：1125.

[2] Balk RA. Severe sepsis and septic shock：definitions，epidemiology，and clinical manifestations [J]. Crit Care Clin，2000， 16（1）：179-192.

[3] Dellinger RP，Levy MM，Rhodes A，et al. Surviving sepsis campaign：international guidelines for management of severe sepsis and septic shock：2012 [J]. Crit Care Med，2013，41（2）：580-637.

[4] 吴騑，余小云，雷涌，等.乌司他丁对危重患者器官功能保护作用的研究[J].中国中西医结合急救杂志，2008，5：3269-3271.

[5] Huang N，Wang F，Wang Y，et al. Ulinastatin improves survival of septic mice by suppressing inflammatory response and lymphocyte apoptosis [J]. J Surg Res，2013，182（2）：296-302.

（收稿日期：2013-10-18 本文编辑：张瑜杰）