两种尿失禁药物的大规模手性拆分方法

摘要：手性制药作为医药行业的前沿领域、制药企业的新亮点，因其疗效高、毒副作用小、用药量少等特点，近几年在临床上的应用日益上升。本文对手性药物的特点、来源、拆分方法、拆分原理做了论述，对尿失禁药物中的托特罗定与非索罗定的手性拆分进行研究，获得了拆分试剂廉价，拆分出的产品ee值相当高，且能适应大规模工业化生产的需求的工艺方法。

关键词：手性制药；尿失禁药物；拆分；工艺

手性制药是医药行业的前沿领域，经过几十年的发展，特别是近10年，世界医药领域研发手性药物之势愈来愈烈，并已有大量新品种面世；同时，由于手性药物具有疗效高、毒副作用小、用药量少等特点，因此其在临床上的用量日益上升，市场份额逐年扩大。手性药物的不断增加改变着化学药物的构成，其将成为制药工业的新增亮点，也即将成为世界各国制药公司追求利润的新目标。对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的或是有截然不同的生理活性的。因此如何获得高化学纯度、高光学纯度的手性药物就显得尤为重要。

手性药物的来源大致可分为 4 种：提取分离法、酶法合成法、手性拆分法和不对称合成法[1]。虽然这几种方法各有优点，但是都有制约其工业化生产的瓶颈。比如提取分离法能得到的化合物较少，满足不了市场需求，同时污染较大；酶法合成虽然具有其显著的优势，但是目前能用于该方法生产的产品较少，而且很多酶对底物都具有专一性，因此不能广泛用于其它化学物质，所以限制了其使用范围；对于不对称合成，必须有手性源，然而手性源试剂大多数都比较昂贵，要想实现大规模工业化生产，成本较高，难以实现。因此目前能够普遍应用于大规模工业化生产的最主要方法还是手性拆分法。

目前能用于手性药物拆分的方法主要有：直接结晶法、化学拆分法、生物酶解法、色谱法、聚合物膜拆分法、萃取拆分法以及电泳拆分法等[2]。化学拆分法是在廉价易得的手性助剂的作用下，将外消旋体拆分为纯对映体，这种方法成本较低，经济省时，在工业生产上已得到了广泛的应用。L（+）-酒石酸，又称d-酒石酸，也是一种重要的食品、饮料酸味剂。在医药中作为原料生产酒石酸盐药物，还是极重要的拆分剂（如用于甲砜霉素、乙胺丁醇等）[3]。L（+）-酒石酸的生产方法主要是从酿造葡萄酒副产物酒石中提取，主要产地在西欧，年产量数万吨，价格相当廉价且易得。因此L-（+）-酒石酸成为了化学拆分法中最常用的一种酸性手性拆分剂。拆分原理是利用外消旋体的化学性质与L（+）-酒石酸作用以生成2种非对映异构体的盐或其他复合产物，然后利用2种非对映异构体的盐的溶解度差异，将它们分离。这是一种经典的应用最广的方法，适用于这类光学拆分方法的外消旋体有酸、碱、醇、酚、醛、酮、酰胺及氨基酸等化学物质。

国际尿控协会（International Continence Society，ICS）将不能由意志控制的漏尿定义为尿失禁（urinary incontinence）。尿失禁虽然不会对患者的生命构成威胁，但对患者的日常行为和心理及社会交往都有影响，使患者感到沮丧、无助和焦虑，严重影响患者的生活质量。任何年龄都可发生尿失禁，约5%～15%的老年人患有不同程度的尿失禁，60岁以上的患者中女性是男性的2倍以上，全球尿失禁药物治疗市场2001年的价值为14亿美元，并以近7.8%的复合年增长率（CAGR）增长至2011年的37亿美元，现在原料药总量已达24吨。

其中尿失禁药物中的托特罗定与非索罗定占据了整个市场份额的37%，而两者都是手性药物需要进行手性拆分。为此，我们根据药物本身的特点，出于对成本以及工业化大规模生产的考虑，我们选定了L-（+）-酒石酸作为手性拆分剂对两种药物（托特罗定与非索罗定）的外消旋体进行了手性拆分。我们首先将外消旋的两种罗定成氢卤酸盐，以便提高外消旋体的纯度，然后再利用L-（+）-酒石酸对氢卤酸盐进行手性拆分，最终获得了高产率、高化学纯度和高光学纯度的产品，同时我们还对结晶条件进行了优化筛选，在研究过程中我们分别获得了两个产品的R构型产物的两种不同晶型产品Form I和Form II，具体工艺路线见下图1。

在小试成功的研究基础之上，我们对以上两个手性药物的拆分方法进行了中试放大研究，中式规模在50KG级左右，结果显示都与小试实验数据基本一致。因为该工艺方法的拆分试剂廉价，拆分出的产品ee值相当高，且能适应大规模工业化生产的需求；所以我们开发了一种适合两种不同手性药物的大规模拆分方法。

参考文献：

[1] Richard C. Lloyd， Mark E. B. Smith， etal. Process Res. Dev.， 2002， 6 （6）， 762766

[2]李根容，李志良.手性药物拆分技术研究进展[J]，中国新药杂志，2005，14（8），969-974

[3] William H. Porter. Resolution of chiral drugs. Pure Appl. Chem.. 1991， 63 （8）： 11191122. doi：10.1351/pac199163081119.