综述PKR与胰岛素抵抗

【摘 要】胰岛素抵抗是2型糖尿病重要的发病机制之一。脂类、氧化应激及炎症因子等的刺激会导致胰岛素受体底物IRS的丝氨酸磷酸化，阻碍正常的酪氨酸磷酸化从而导致胰岛素与其受体结合并激活下游底物的P13K能力下降，减弱了胰岛素信号转导，引起胰岛素抵抗。越来越多研究表明，PKR （double-stranded RNA-dependent protein kinase）在肥胖状态及脂类、炎症因子刺激下能够被激活，活化的PKR能通过激活IKKβ和JNK使IRS1的丝氨酸磷酸化升高，使IRS1的酪氨酸磷酸化减少从而阻碍了胰岛素的PI3K途径从而引起胰岛素抵抗。本文综述了最新研究结果，阐明了pkr在胰岛素抵抗中发挥的重要作用。

【关键词】PKR；胰岛素抵抗；2型糖尿病

【Abstract】Insulin resistance is a crucial component in the development of type2 diabetes. Lipids， oxidative stress and inflammatory cytokine have been suggested to induce phosphorylation of serine on insulin receptor substrate IRS which blocks the formal phosphorylation of tyrosine and then affects the combination of insulin with IRS ， attenuates the capacity of activating downstream signal molecule P13K and disorders insulin-mediated signal transduction ， thus leading to insulin resistance. More and more evidence reveal that double-stranded RNA-dependent protein kinase PKR can be activated in the presence of lipids and inflammatory cytokines or on condition of obesity. Activated PKR would enhance the phosphorylation of serine on IRS with decline in tyrosine phosphorylation through IKKβ and JNK and impede the PI3K pathway evoked by insulin， which would trigger insulin resistance as a final consequence. In summary， this paper is aimed to elucidate the role of PKR in insulin resistance on the basis of recent studies.

【Key words】PKR； Insulin resistance； Type2 diabetes

2型糖尿病是一种常见的、多发的内分泌代谢失常性疾病，它的特点是根治难、并发症多、发病率高，目前已成为仅次于肿瘤和心血管疾病之后的第三大非传染性疾病。2型糖尿病是一种多基因遗传性疾病，一般认为它的发生是多源性的，是环境因素和遗传因素共同作用的结果。外周组织的胰岛素抵抗和胰岛β细胞的失代偿是糖尿病的重要发病机制[1-2]。胰岛素抵抗发生的部位主要在肝脏、肌肉及脂肪组织，是对胰岛素敏感性的降低，原因是由于机体对胰岛素生理作用的反应性降低，主要是受体后部位对胰岛素的生物反应受损，从而引发糖耐量受损并最终导致糖尿病。胰岛素抵抗中胰岛素信号通路受阻是重要的原因之一，在外周组织中发现PKR的激活能够通过激活IKKβ和JNK阻碍胰岛素信号通路的PI3K途径从而引起胰岛素抵抗[3-4]。 现将PKR和胰岛素抵抗的关系进行综述。

1 PKR

PKR （double-stranded RNA-dependent protein kinase）是一种双链RNA依赖性蛋白激酶，在干扰素、dsRNA、病毒等诱导下激活。它是一个丝/苏蛋白激酶，是elF2α的特异蛋白激酶，也是典型的胞内模式识别受体之一[5-6]。在所有细胞中都存在PKR基础水平的表达，但是在干扰素诱导下它的表达量可升高5-10倍，而在小鼠、昆虫和酵母细胞中过表达PKR对细胞的生长有极其严重的抑制作用。PKR的激活能够催化elF2α的磷酸化，导致蛋白质合成抑制达到抑制病毒复制的作用，因此它参与构成了细胞抗病毒的第一道防线[7-8]。此外，PKR还通过NF-kB及STAT细胞因子对细胞信号转导和转录激活产生影响，因此PKR能够参与调节细胞的生长、分化、信号转导和凋亡过程[9]。

1.1 PKR的结构

人类的PKR基因定位于人染色体2p21―22，是一个含有551个氨基酸残基的蛋白质，含有两个主要区域：位于N末端的调控区域和位于C末端的催化区域。其中调控区域是由双链RNA结合区域dsRBM1和dsRBM2构成，这样的区域可以介导与PKR激活物dsRNA的结合。PKR的催化区域有11个保守的激酶亚结构域，在这一区域的中间则是ATP结合区域。其aa296位点是赖氨酸，包含有二聚化作用区域和底物作用区域，它在磷酸转化反应时接收ATP，二聚化作用区域包括一部分调控区域和催化区域之间的铰链区域，它是二聚化的重要位点，同时它也可以与一些病毒或例如P58（IPK）的细胞内PKR抑制因子结合[10]。