胰岛素注射剂可见异物分析

[摘要] 目的 对胰岛素注射剂的可见异物进行分析。 方法 采用目检法、红外光谱法及元素分析法对胰岛素注射液中的可见异物的外观及结构进行分析。探讨药物本身和所用包装材料中存在的问题。 结果 胰岛素注射液在储存、运输和使用中常常又会出现少量的类白色的肉眼可视的异物。 结论 目前国内的注射剂内包装材料的稳定需要升级，推荐使用个性化包装材料。

[关键词] 胰岛素注射剂；可见异物；低硼硅玻璃管制注射剂瓶

[中图分类号] R942 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2013）17-47-02

可见异物是指存在于注射剂、液体型眼用制剂中，在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50μm[1]。可见异物来源于原料、辅料、包装材料、生产工艺、制造环境、人员、设备设施等要素及运输、储存等环节。胰岛素注射剂是胰岛素的灭菌水溶液，经灯检或光散射法检查，外源性异物得到了很好的控制[2-3]。与利用生物化学工艺等提取的蛋白质、多糖、生物碱、甙类等其他一些特殊产品相同，胰岛素注射液在储存、运输和使用中常常又会出现少量的类白色的肉眼可视的异物[4-6]。为提高药品的稳定性，考虑用药安全性的风险，需要对其进行了分析和探讨。

1 材料与方法

1.1 仪器与试药

YB-Ⅱ型澄明度检测仪（天津大学精密仪器厂）。红外分光光度计（日本岛津有限公司），元素分析仪。胰岛素注射剂（江苏万邦生化医药股份有限公司）。

1.2 实验方法

挑选6支发现有异物的低硼硅玻璃管制注射剂产品进行了异物的外观与尺寸测定。取供试品，置于遮光板边缘处，在黑色背景下，用目检视，再在白色背景下检视1次。

2 结果

2.1 可见异物外观及个数调查

结果显示，少量异物主要为白色塑料状药物，其中黑色异物在1（10～24μm）、2（10～24μm）和4（25～49μm）号样品检出；茶色异物在3、5和6（25～49μm）号样品检出，均为25～49μm；红色异物在2（10～24μm）和4（25～49μm）号样品检出，均为25～49μm；金属异物均为检出；尺寸较大（25～49μm和>50μm）的少量异物以及茶色、黑色、红色等是在质量检查中漏检的外源性异物。而尺寸位于10～24μm的白色塑料状和类白色纤维状异物可能为储存、运输或使用中生成的新的异物，经检查白色塑料装和类白色纤维状异物占可见异物总数的58.33%，因此本研究主要对其组成及来源进行分析和探讨。对所取试药进行异物的外观和个数调查，结果见图1、表1。

2.2 红外光谱分析

将白色塑料状和类白色纤维状异物进行红外光谱分析，结果如图2所示，在1600cm-1附近注射剂与可见异物的红外吸收明显不同，可见异物中表现出氨基化合物的特征吸收。将可见异物与人皮肤比较，结果发现两者测定结果相似，因此推断白色塑料状或类白色纤维状可见异物中有蛋白质结构。

2.3 元素分析

将白色塑料状或类白色纤维状可见异物进行元素分析，结果如表2所示，异物中除含有注射液应有的C、O、S外，Si元素质量浓度为0.25%，Si元素可能来源于注射剂瓶的玻璃材质。

3 讨论

3.1 异物发生原因的推断

综合红外光谱图及元素分析数据，可以推断胰岛素注射剂中可见异物的生成与硅有明显关系，其可能来源于玻璃材质。混入胰岛素注射剂（低硼硅玻璃管制注射剂瓶注射剂）里的白色塑料装或类白色纤维状料状异物是硅和蛋白质的混合异物。

3.2 控制方法

（1）原辅材料包装。认真选择原辅材料是控制输液中可见异物的第一要素。依据《中国药典》及其有关技术标准规定，对原辅材料进行全项检查，合格后方可投入使用。（2）玻璃瓶。玻璃瓶本身有毛口、裂伤等，经灭菌后出现大量的玻屑及小玻点；玻璃瓶的清洗水及冲水压力对输液瓶的洗洁度有很大影响。对所选厂家玻璃瓶灌装一定量滤过注射用水，灭菌前后，分别对其检查，判断玻璃瓶本身的质量好坏。且每批检查洗瓶水的澄明度，定期处理洗瓶水的过滤系统。并严格控制冲水压力和冲水时间，保证玻璃瓶的清洁度。（3）注射液中可见异物和微粒的来源甚广，其来源基本有两个：生产过程和生产环境。必须加强生产过程中的质量控制和生产环境的控制，才能保证注射液的质量要求和安全保障。（4）注射剂经制药企业检查质量合格后进入市场，患者使用之前，仍需医护人员对其进行质量把关，如发现可见异物，应立即杜绝应用于临床治疗。

3.3 药物安全性

经异物检查和数据推断，可见异物可认为是蛋白质与Si的结合体，此类异物不能排除没有生物活性，也不能排除其对机体带来其他负面影响。由于异物尺寸在50μm左右，是否能被有效吸收有待进一步研究。

药品质量关系着广大患者的生命安全和生活质量，保证和提升产品质量，对蛋白质、多糖、生物碱、甙类等其他一些特殊产品内源性的异物需要继续开发和研究，对目前国内的注射剂内包装材料的稳定升级也更感迫切，推荐使用中性硼硅玻璃管制注射剂瓶或对产品相容分析后采用个性化的包装材料。

[参考文献]

[1] 国家药典委员会编.中华人民共和国药典2010年版二部[M].2010：附录76.

[2] 陈国章，吴琳.对注射液中可见异物检查新旧标准探讨[J].首都医药，2010，22：55.

[3] 张连富.注射剂产品可见异物可控化管理[J].上海医药，2012，33（13）：46-49.

[4] 陈汝红.苄星青霉素及其注射用无菌粉末的可见异物检查[J].中国医药科学，2012，2（23）：103-104.

[5] 中志远，朱士娇，张蕾.探讨盐酸头孢噻噻夫可见异物的检验方法[J].科技资讯，2010，8（3）：157.

[6] 易大伟，刘杨，仲瑶.氯霉素滴眼液中可见异物检查的探索性研究[J].食品与药品，2010，12（9）：339-341.

（收稿日期：2013-05-30）