他汀类药物引起肝损害的临床分析

【摘要】 目的 分析他汀类药物引起肝损害的情况。方法 672例高血脂患者， 均使用他汀类药物治疗， 比较治疗前后的肝功能。结果 他汀类药物治疗过程中出现谷草转氨酶（AST）和（或）谷丙转氨酶（ALT）>1倍正常上限值（ULN） 29例， >3倍ULN 6例。结论 他汀类药物能导致急性肝衰竭， 甚至导致死亡等严重后果， 应引起临床医生关注。

【关键词】 他汀类药物；肝损害；临床分析

大量流行病学调查发现， 他汀类药物降脂疗效好和心血管获益明确已得到反复证实和充分肯定， 主要是通过降低总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平来防治动脉粥样硬化（AS）性心脑血管疾病， 所以他汀类药物作为主要降血脂药广泛应用于临床[1， 2]。但他汀类药物治疗的同时会引起肝损害、肌病、肾损害、糖尿病等一系列不良反应。本文分析使用他汀类药物的患者肝功能的情况， 供临床参考， 报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取本院2012年1月～2015年1月门诊和住院的672例高血脂患者， 男412例， 女260例， 年龄28～83岁， 平均年龄48.2岁。初次使用他汀类药物466例。均符合药物治疗标准：①无动脉粥样硬化、无其他危险因素（高血压、糖尿病、老年、吸烟等）， TC≥6.24 mmol/L和（或） LDL-C >4.16 mmol/L。②无动脉粥样硬化、伴有其他危险因素， TC≥5.72 mmol/L和（或） LDL-C>3.64 mmol/L。③有动脉粥样硬化， TC≥5.20 mmol/L和（或） LDL-C>3.12 mmol/L。

1. 2 治疗方法 使用的药物及剂量：辛伐他汀20～40 mg， 每晚1次；氟伐他汀20～80 mg， 每晚1次；阿托伐他汀20～80 mg， 每晚 1次。治疗前均进行肝功能检查。服药后1个月复查， 如无异常， 则逐步调整为6个月复查1次；如AST或 ALT>3倍ULN， 即停药， 严重给予保肝治疗， 且每周复查肝功能， 直至恢复正常。

2 结果

他汀类药物治疗过程中出现AST和（或）ALT>1倍ULN 29例（4.3%）， 平均年龄62岁， 其中男17例， 女12例。AST和（或）ALT>3倍ULN 6例（0.9%）， 最高AST 812 U/L， ALT 550 U/L， 碱性磷酸酶（ALP）1158 U/L， 直接胆红素（DBIL）165 μmol/L。停用他汀类药物同时保肝治疗， 1个月后肝功能AST 65 U/L， ALT 33 U/L， ALP 40 U/L， DBIL 18 μmol/L。29例患者中， 与阿托伐他汀相关的有13例（44.8%）， 辛伐他汀11例（37.9%）， 氟伐他汀5例（17.3%）。发生时间服药后1个月3例， 3个月15例， 6个月8例， 1年后3例。未发现的肝损害与药物的剂量有明显关联。

3 讨论

他汀类药物是3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-COA）还原酶抑制剂， 通过抑制体内胆固醇合成过程中限速酶（HMG-COA还原酶）活性， 从而阻断肝细胞内胆固醇合成， 反馈上调肝细胞表面LDL受体， 加速血浆LDL清除[3]。经过十余年的临床实践证实， 这类药物具有明确的降脂作用， 尤其是降低血浆总胆固醇的作用显著， 同时也降低甘油三酯和升高HDL-C， 而副作用很少见， 能显著降低冠心病患者的总死亡率， 并在冠心病的一级预防和二级预防中发挥重要作用。所以， 其主要适应证为高胆固醇血症， 对轻、中度高甘油三酯血症也有一定的疗效。他汀类药物在治疗过程中产生肝损害的机制尚不确切。

可能的机制：①药物本身的毒性有关。阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀等为亲脂性药物， 在肝脏主要经细胞色素P450同工酶3A4代谢， 大剂量可提高肝损害发生率。普伐他汀、罗苏伐他汀为亲水性药物， 主要经CYP2C9和CYP2C19代谢， 这些药物剂量与肝损害发生率无明显关系。②继发性效应。由于他汀类药物的作用机制是抑制HMG-COA还原酶， 抑制HMG-COA向甲羟戊酸的转化， 降低线粒体中辅酶Q10的浓度， 因而使细胞DNA氧化损害、ATP合成不足， 导致细胞能量耗竭而死亡。③免疫机制。在他汀类药物致肝损害的患者中检测到抗核抗体和抗平滑肌抗体及抗线粒体抗体和M2抗体， 提示可能与免疫有关。④其他机制。可能是因该类药物引起肝细胞膜结构改变而导致肝酶的渗漏。从这些病例资料观察分析， 他汀类药物引起肝损害4%左右的发生率， 主要表现为转氨酶的升高， 3倍ULN发生率为1%， 经停药保肝治疗均能降至正常。未出现肝衰竭现象。⑤为了防止和减少肝损害的发生， 建议他汀使用患者：a.定期检测肝功能。b.严格掌握用药的适应证。c.脂溶性他汀引起肝酶升高或有肝病史者肝酶升高明显时， 可停药待肝酶下降后， 换用水溶性他汀。

总之， 他汀类药物相关的特异体质性肝损伤较为罕见， 但可能是严重的。在恢复后， 再次服用他汀类药物可发生类似的肝损伤类型。大多数患者肝损伤发生在他汀类药物治疗开始后的3～4个月。要注重肝功能的检测及把握好使用他汀的适应证。

参考文献

[1] 张丹， 葛蕾， 李静， 等. 中国39家大医院动脉粥样硬化性心脑血管病患者他汀类药物应用现状调查.中华心血管病杂志， 2011， 39（5）：397-401.

[2] 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南. 中华心血管病杂志， 2007， 35（35）：390-429.

[3] Bj?rnsson E， Jacobsen EI， Kalaitzakis E. Hepatotoxicity associated with statins： reports of idiosyncratic liver injury post-marketing. J Hepatol， 2012， 56（2）：374-380.

[收稿日期：2016-01-26]