阿昔洛韦眼用混悬液的助悬剂筛选

摘要：目的筛选阿昔洛韦眼用混悬液的助悬剂。方法以羟丙纤维素（HPC）、卡波姆940、聚乙二醇(PEG)、羟丙甲纤维素（HPMC）、透明质酸钠（HA）以及HA/HPMC组合作为助悬剂制备阿昔洛韦眼用混悬液，以沉降体积比、粒度及再分散性作为考察指标筛选最佳助悬剂；同时考察温度和光照对阿昔洛韦眼用混悬液的影响。结果HA/HPMC组合助悬效果最好，二者单独使用次之，其余助悬剂效果不理想；以0.05 %HA和0.05 %HPMC为助悬剂制备的混悬液，沉降体积比为0.998，粒度均匀，再分散性好；60 ℃和4～8 ℃条件下，混悬液粒径增大，沉降体积比减小；强光照射不改变混悬液的沉降体积比、粒度及再分散性。结论0.05 %透明质酸钠和0.05 %羟丙基甲基纤维素为阿昔洛韦眼用混悬液的理想助悬剂，温度对此混悬液的稳定性有较大影响。

关键词：阿昔洛韦；眼用混悬液；助悬剂；稳定性

中图分类号：R988.1文献标识码：A文章编号：1672-979X(2008)11-0021-03

Screening of Suspending Agent for Acyclovir Ophthalmic Suspension

LIU Jie, YANG Sheng-lin, CHEN Jian-ying*

(Institute of Biopharmaceuticals of Shandong Province, Jinan 250101, China)

Abstract：Objective To screen suspending agent for acyclovir ophthalmic suspension. Methods Acyclovir ophthalmic suspensions were prepared with HPC, Carbomer 940, PEG, HPMC, hyaluronic acid(HA) and the combination of HA and HPMC (HA/HPMC) as suspending agents, respectively. The sedimentation volume ratio, particle size and redispersibility were used as indexes for the screening of optimal suspending agent. The effects of temperature and light on the suspension were also investigated. Results The suspending effect of HA/HPMC was best and that of HA or HPMC alone was better than the others. The suspension with the combination of 0.05 % HA and 0.05 %HPMC as a suspending agent had uniform particle size and good dispersity with sedimentation volume ratio of 0.998. At 60 ℃ or 4～8 ℃, the particle size of the suspension increased, while the sedimentation volume ratio decreased. Under strong light exposure, the particle size, sedimentation volume ratio and redispersibility of the suspension were invariable. Conclusion The combination of 0.05 % HA and 0.05 % HPMC may be the optimal suspending agent for acyclovir ophthalmic suspension, and temperature has a significant effect on the stability of the suspension.

Key words：acyclovir; ophthalmic suspension; suspending agent; stability

阿昔洛韦（acyclovir，ACV）是一种高效抗病毒药，眼科用于治疗单疱病毒性角膜炎（HSK），具有疗程短，愈合快，复发率低等特点，作用强于其它抗病毒药[1,2]。目前临床上使用ACV治疗HSK主要通过静脉、口服、眼局部等3种途径给药，前2种用药剂量大，时间长，远期有肾功能障碍的隐患。眼局部使用的产品有眼膏（3 %）和滴眼液（0.1 %）2种剂型。前者药物浓度高，效果好，但白天使用易造成视力模糊；后者药物浓度低且用药后易流失，有眼局部作用时间短的缺陷，二者临床使用效果均不理想[3]。近年来，眼用混悬液作为眼科局部用药的新剂型，已有多个产品上市。临床经验表明，混悬液不仅克服了眼膏造成视力模糊的副作用，更重要的是它可使药物在眼局部的浓度维持较长时间以达到预期治疗目的。本实验首次研制3 %的ACV眼用混悬液，以期获得作用时间长、副作用小、疗效好的眼科抗病毒药。

1仪器与材料

NIKON ECLIPSE E400光学显微镜（日本尼康公司）；WT2002电子天平（常州万得天平仪器厂）；JJ-1增力电动搅拌器（江苏金坛医疗仪器厂）；DELTA 320 pH计（Mettler Toledo）；LRH-150B生化培养箱（广东医疗器械厂）；YB-II型澄明度检测仪（天津拓普仪器公司）。

ACV原料药（湖北天义药业公司）；羟丙甲纤维素4 000（HPMC4000，泰安瑞泰纤维素公司）；羟丙纤维素50（HPC 50，泰安瑞泰纤维素公司）；卡波姆940（Carbopol 940，北京海淀会友精细化工厂）；透明质酸钠（HA，山东福瑞达生物化工公司）；聚乙二醇4 000（PEG 4 000，北京益利精细化学试剂公司）；其它试剂为分析纯。

2方法和结果

2.1眼用混悬液的制备

取ACV 3.0 g 分为6份，按表1分别加入事先用蒸馏水溶解的助悬剂溶液，搅拌混匀，滴加氢氧化钠溶液使溶解，在快速搅拌中缓缓加入盐酸溶液调pH值至中性，使ACV形成微晶悬于溶液中，然后加入事先用适量蒸馏水溶解的其他辅助成分（硼酸0.03 g，EDTA-2Na 0.05 g，尼泊金乙酯 0.05 g，吐温 0.05 g），分别加蒸馏水至100 mL。

2.2沉降体积比测定

将6份处方的样品分别装于具塞量筒，按中国药典2005年版附录I G 规定的方法测定沉降体积比，结果见表1。

结果表明，6份处方样品的沉降体积比差异明显，除处方3以外，其他处方沉降体积比均在0.9以上，以处方6样品的沉降体积比最大，处方1次之。

2.3粒度及再分散性测定

按照中国药典2005年版附录I G第一法规定的方法，检查6份处方样品的粒子大小，用少量生理盐水分散，显微镜下观察，选择3个视野，每个视野选择20个离子读数，计算平均粒径。另分别将6份处方的样品分装于25 mL纳氏比色管中，室温静止放置2 d后，上下翻转比色管至底部无沉淀，混悬液中无凝块。记录翻转次数，平均翻转次数少表明再分散性好。结果见表2。

结果表明，6份处方样品的平均翻转次数均少于5次，再分散性良好，其中处方1、6样品的再分散性最好，处方3样品的再分散性最差；处方1，4，6样品的平均粒径均为10 μm，处方1，2，4，6样品的粒径范围均较小，其中处方6样品的粒径范围最小，颗粒均匀、细腻，优于其他处方。因此，选择0.05 %HA和0.05 %HPMC 4000联合作为本品的助悬剂。

2.4温度和光照对眼用混悬液的影响

按处方6配制眼用混悬液，分装于25 mL纳氏比色管，分别置(60±2) ℃恒温箱、4～8 ℃冷藏箱和4 500 lx光橱。5 d和10 d取样，测定沉降体积比，检查粒度和再分散性。结果见表3。

4～8 ℃条件下，样品粒径增加，再分散性好，但沉降体积比下降，与0 d比有显著差异；（60±2）℃条件下，样品产生絮凝，粒径明显增加，再分散性好，但沉降体积比明显下降，与0 d相比有极显著差异。4 500 lx强光照射可使样品沉降体积比略减小，再分散性好，粒径与0 d比无明显差别。

3讨论

好的助悬剂标准是：助悬效果好，不粘壁，易再分散，絮凝颗粒细腻，对药物的药理作用无影响[4]。本实验结果表明，HA/HPMC联合使用的助悬效果好于其它5种助悬剂。二者均为高分子化合物，除了能增加分散介质的黏度以降低微粒的沉降速度外，HA良好的亲水能力和作用可提高眼用混悬液的耐受性，将混悬液对眼的刺激和不适感降至最低[5]。

通过初步考察发现，高温、低温对此制剂的粒度和沉降速度有较大影响，光照的影响则较小。高温加热和光照对混悬液药物稳定性的影响有待进一步研究。

参考文献

[1]郭卫红. 全身和局部应用阿昔洛韦治疗单疱病毒性角膜炎[J]. 临床医学，2002，22（11）：27.

[2]苗林，金秉义. 阿昔洛韦三种给药途径治疗单疱病毒性角膜炎疗效比较[J]. 宁夏医学院学报，1999，21（4）：242-243.

[3]汪洁，倪宁华，杨峥嵘，等. 阿昔洛韦治疗基本型单纯疱疹病毒性角膜炎两种用药途径的比较[J]. 国际眼科杂志，2004，4（2）：349-351.

[4]郑明新，王越，宁德俄. 几种新型助悬剂用于硫糖铝混悬液的助悬效果观察比较[J]. 中国医院药学杂志，1994，14（2）：72-73.

[5]凌沛学. 透明质酸[M]. 北京：中国轻工业出版社，2000：253-254.