热休克蛋白70和细胞周期蛋白激酶抑制蛋白p27研究新进展

【摘要】肿瘤已经成为当今严重威胁人类生命健康的疾病，目前的研究认为肿瘤的发生发展是一个多步骤、多阶段的过程，与原癌基因激活或功能增强、抑癌基因失活或功能缺失、凋亡调节基因以及DNA修复基因异常有关。本文介绍了近年来有关HSP70和p27两者在细胞凋亡方面的研究，以及两者与肿瘤关系的研究进展。

【关键词】HSP70；p27；肿瘤

【中图分类号】R23+【文献标识码】A【文章编号】1005-0515(2011)03-0296-01

热休克蛋白（HSP）是生物体或离体的培养细胞在不良环境因素作用下所产生的一组特殊的蛋白质，它能保护机体或细胞不受或少受伤害，这一反应过程称为热休克反应（HSR）。Morimoto[1]将主要的HSP分为HSP90、HSP70、HSP60及小HSP等四个家族。由于分子量为70KD的热休克蛋白诱导型在正常细胞中水平较低，而在应激状态下可显著地升高[2]，因此成为热休克蛋白中最为关注、研究最深入的一种。

p27是一种重要的细胞周期蛋白激酶抑制蛋白(CKI)家族成员，其主要功能是作为细胞周期素依赖性蛋白激酶(CDK)抑制因子参与细胞周期调控。近年来的研究发现p27的下调与多数肿瘤预后不良密切相关，p27蛋白表达下调导致其对细胞周期进展抑制不足[3]。进而影响细胞的增殖，同时有研究表明p27可作为凋亡启动子诱导细胞凋亡[4]，它与肿瘤的发生密切相关。HSP70和p27在参与细胞增殖及细胞凋亡方面存在一定关系。最近一些研究也表明，在一些恶性肿瘤中，p27常呈低表达，而HSP70在这些肿瘤中往往呈现高表达。

鉴于HSP70和p27在肿瘤发生、发展中所呈现的日趋重要的作用。本文就二者近几年的研究概况做一下综述。

1 HSP70的生物学特点及功能

1．1 HSP70的主要分子生物学功能：HSP70作为“分子伴侣”(molecular chaperones)发挥重要的“细胞管家”作用，协助细胞内蛋白质发挥正常功能，参与免疫细胞的发育分化和激活。HSP70参与肿瘤抗原的加工呈递，同时可作为抗原呈递分子直接将肿瘤抗原肤呈递给T细胞，激发T细胞介导的特异抗肿瘤细胞免疫。

1．2 HSP70与细胞凋亡：细胞凋亡(apoptosis)是细胞在一定生理和病理条件下,为保持内环境稳定，相关基因表达激活所引起的细胞自主的、有序的死亡。它不是病理条件下的细胞损伤,而是为适应生存环境而采取的主动死亡。 细胞凋亡的调控异常是肿瘤发生发展的关键因素。

目前研究认为，HSP70的高表达增强了肿瘤细胞抗凋亡能力，使细胞的生长抑制效应和死亡减弱。其作用机制与HSP抑制应激激活蛋白激酶，抑制凋亡基因p53和Bax的表达，抑制凋亡信号转导中的蛋白水解酶和抑制氧自由基生成，以及对细胞线粒体功能的保护作用有关。

2p27生物学特点及功能

p27作为细胞周期负性调控因子广泛抑制各种细胞周期蛋白和激酶的活性，但主要是cyclinE-CDK2,cyclinD-CDK2等G1期激酶复合体的抑制剂。而cyclinE-CDK2、cyclinD-CDK2是细胞通过G1-S的关键酶，p27主要通过对它们的抑制使细胞停滞在G1期从而实现其细胞调控功能[5]。

3p27与HSP70的关系

大量研究表明在恶性实体肿瘤中HSP70常呈高表达，p27 则低表达。研究正发现HSP70与p27蛋白在G1/S转换中直接相关，调节细胞周期，影响肺癌细胞增殖与凋亡。研究表明Hsp70与p27蛋白在食管癌中的表达存在显著性差异(P

HSP70参与原癌基因c-myc的表达，HSP70可与c-myc结合调节其转录活性，HSP70基因产物能促进c-myc基因的表达。而c-myc原癌基因是与细胞增殖凋亡有密切关系的基因。它不仅能促进细胞增殖和恶性转化，而且可以抑制细胞的分化。

目前有研究发现,c-myc基因可通过激活端粒酶催化亚基(hTERT)和端粒酶，影响端粒的稳定性进而促进细胞永生化。c-myc激活可下调p27蛋白水平,并可上调CDK2的表达，抑制p27与新形成的cyclinE-CDK复合物结合，新形成cyclinE-CDK2复合物又可通过正反馈使p27蛋白磷酸化，使其从原有cyclinE-CDK2-p27复合物中解离出来。

4 展望

综上所述，HSP70与肿瘤的发生密切相关，尤其HSP70表达与细胞的增殖以及细胞凋亡关系的研究越来越受到人们的重视，p27作为细胞周期抑制因子，被认为是一种肿瘤的抑制基因，p27与HSP70在食管鳞癌中的表达呈负相关。两者关系的研究对于食管癌的预防、早期诊断和基因治疗有着广泛的前景。

然而，目前对两者相关关系的研究尚处于初级阶段，p27在细胞凋亡中的作用机制也尚未完全明确，相信随着对HSP70和p27基因的进一步研究，必将给肿瘤的诊断和治疗带来新的发展。

参考文献

[1] Morimoto,TSOKOS GC.Heat shock protein 70 kDa:molecular biology biochemistry,and physiology.Pharmacol Ther,2002,80(2):183-201

[2] Sato s,Abe K,Kawagoe J,et al. Isolation of complementary DNAs for heat shock protein(HSP)70 and heat shock cognate protein(HSC)70 genes and the expressions in post-ischaemic gerbil brain.Neurol Res.1992;14:375-380

[3] Zugel U,Sponaas AM,NeckermannJ,et al.gp96-peptide vaccination of mice against intracellular bacteria J. Infect Immunol,2007,69(6) 4164-4167

[4] Liossis SC. Overexpression of the heat shock protein70 enhances the TCR/ CD3 and Fas/Apo-1/CD95mediated apoptotic cell death in Jurkat T cell J.J Immunol ,2006,158(12),:5668-5675

[5] Tan P, Cady B, Wanner M, et al. The cell cycle inhibitor p27 is an independent prognostic marker in small invasive breast carcinomas[J].CancerRes,2008,57:1259-1263.

作者单位：453000 河南省新乡市中心医院