不同类型热休克蛋白与肾脏纤维化

摘要：热休克蛋白﹙heat shock proteins，HSPs﹚是生物体在各种应激原的刺激下合成的高度保守蛋白质，主要作为“分子伴侣”参与蛋白质折叠、组装及降解等、能增强机体对各种应激原引起的损伤适应及修复能力等[1，2]。HSPs在肾脏中不仅参与维持肾脏的生理状态，在保护肾组织免受损伤、促进受损组织修复以及在某些肾脏疾病的病理生理过程中发挥着重要作用。肾脏纤维化是多种慢性肾脏疾病最终导致肾衰竭的主要病理改变和共同通路，延缓和防止肾纤维化是防治慢性肾脏病进展的关键。本文针对HSP27、HSP47和HSP70与肾脏纤维化的研究状况作一概述。

关键词：HSP27；HSP47；HSP70；肾脏纤维化

【中图分类号】Q51;R692 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783(2012)06-0237-01

1 HSP27与肾脏纤维化

HSP27是小分子热休克蛋白家族主要成员，在细胞抗应激损伤、维持细胞内环境的稳定方面发挥着重要作用，参与多种效应反应[3]。

有研究报道，热应激、ATP耗竭等损伤可诱导肾小管上皮细胞表达HSP27，高渗透压可诱导肾组织细胞表达HSP27，IL-1、转化生子因子β等可诱导细胞合成HSP27，说明HSP27在肾小管上皮细胞生理和功能状态的维持和调节中发挥作用[4]。

周生国等[5]通过建立单侧输尿管梗阻肾小管间质纤维化大鼠模型，应用组织病理学和免疫组织化学法检测HSP27在肾小管间质纤维化大鼠肾组织中的表达，发现肾小管间质纤维化过程中肾皮质肾小管中HSP27的表达明显上调，主要分布于扩张的肾小管，这提示HSP27表达上调可能与肾小管上皮细胞对损伤的早期应激反应有关。

2 HSP47与肾脏纤维化

HSP47存在于内质网，与多种类型胶原和前胶原特异性结合的内质网驻留蛋白，在体内主要作为“分子伴侣”帮助新合成前胶原形成正确的三股螺旋结构，稳固前胶原的三股螺旋分子，防止结构错误的前胶原泌出内质网，协助前胶原在正常状况下分泌等，对胶原成熟的质量控制起着重要作用，与肾脏纤维化形成有着紧密的联系[6]。

正常生理情况下，肾内HSP47仅微量表达。在肾脏病理状态下，HSP47的表达或活性增加，可分布在多种细胞中如肾小球脏层上皮细胞、肾小球壁层上皮细胞等，并可直接刺激系膜细胞及肾小管上皮细胞分泌Ⅰ型、Ⅲ型及Ⅳ型胶原，积极参与肾小管上皮细胞-间质转换（EMT）过程，促进细胞外基质(ECM)的合成及过度聚集，引起肾纤维化过程中组织的过度修复，最终导致肾小球硬化和肾间质纤维化。因此，HSP47可能是肾脏纤维化的关键因子，通过HSP47为切入点研究肾纤维化，研制针对HSP47的拮抗剂，可能会找到防治肾脏纤维化的新方法。

已有研究报道，采用干扰HSP47表达的方法来改善肾纤维化[7]。在抗Thy-1肾小球肾炎大鼠模型中，HSP47反义寡聚脱氧核苷酸转染大鼠肾小球细胞，抑制了HSP47表达，从而成功减少了胶原的合成，减轻了肾小球硬化的程度。单侧输尿管梗阻大鼠模型，通过输尿管注射HSP47siRNA入梗阻侧肾，肾纤维化程度明显减轻，胶原蛋白明显减少[8]。HSP47的相关研究已经成为近年防治器官纤维化的研究热点。

3 HSP70与肾脏纤维化

HSP70是热休克蛋白家族中具有最高敏感性和高度保守性的一个家族，主要作为“分子伴侣”可促进新生多肽链的正确折叠，对解聚蛋白及维持恰当构型，分子重排以及新生多肽链在细胞内外跨膜转运有重要辅助作用。HSP70在正常细胞中含量较低，在应激状态下，蛋白合成量显著增加。

在离体的人肾培养细胞NRK52E中，暴露TGF-β诱导肾上皮细胞纤维化和细胞凋亡，通过保留上皮细胞钙粘蛋白表达水平和α-肌动蛋白来选择性诱导HSP72的表达可以抑制TGF-β诱导的肾上皮细胞纤维化，说明HSP72对肾脏纤维化有着密切的关系。该研究首次证实，HSP72通过调控Sat3介导的信号通路抑制肾间质成纤维细胞的活化、增殖以及细胞外基质的积聚，从而抑制肾脏纤维化。提示HSP72具有多途径、多水平和多靶点阻抑肾脏纤维化进程的作用，为慢性肾脏病的防治提供新的思路和途径。

由于HSP70能够加强自身体内细胞本身抗损伤潜能，有效减轻肾缺血再灌注损伤及肾间质纤维化，若能阐明HSP70基因表达调控的机制，通过无毒性的药物或基因转染等手段，诱导HSP70局部合理表达，可使肾脏细胞耐受潜在损伤刺激的能力增加，将为创伤、外科手术或移植等病理生理过程中肾脏的保护提供一个新的有效途径。

4 结语

肾脏纤维化是所有肾脏疾病发展到终末期衰竭的共同变化，及早阻止甚至逆转肾脏纤维化对防治终末期肾衰竭有重大意义。肾纤维化过程涉及很多细胞和分子参与，各种因素相互作用，机制非常复杂，本文简要介绍了HSP27、HSP47、HSP70与肾脏纤维化的关系，在肾脏纤维化过程中发挥着重要的作用，为治疗肾脏纤维化提供新的靶点和思路。但对其作用的机制和原理缺乏充分的认识，随着研究的不断深入，HSP27、HSP47、HSP70在肾脏纤维化过程中的作用机制将逐步被阐明，对防治肾脏纤维化的发生发展具有一定的指导意义。

参考文献

[1] 宋伟等.热休克蛋白70与心血管疾病关系的研究进展[J].中国心脏起搏与心电生理杂志,2011,25(2）:167-169

[2] 钟文英等.热休克蛋白的分子生物学研究进展[J].医学综述,2005,11(2):148

[3] Oh DJ et al. Heat shock protein express in adenosinie triphosphate depleted renal epithelial cells[J]. Korean J Intern Med, 2004, 19, (3):149-54

[4] 周生国等. 小分子热休克蛋白在大鼠肾间质纤维化中的表达[J].中外医疗, 2009, 27: 28-29

[5] 肖红波等. 热休克蛋白47在肾脏纤维化中的作用及机制[J].中国中西医结合肾病杂志, 2009, 10(12): 1109-1111

[6] 刘殿阁等. 热休克蛋白47在肾脏纤维化中研究现状及展望, 中国实用内科杂志[J], 2007, 27(1): 295-298