时间：2022-05-24 12:12:51
[摘要] 目的：观察异丙嗪对氯胺酮催眠、镇痛效应以及半数致死量(LD50)的影响,为临床合理联合用药提供理论和实验依据。方法：观察异丙嗪对氯胺酮小鼠睡眠时间的影响，用热板法和扭体法观察异丙嗪对氯胺酮镇痛的影响，并以序贯法研究异丙嗪对小鼠氯胺酮LD50的影响。结果：异丙嗪可延长氯胺酮小鼠睡眠时间(P
[关键词] 异丙嗪；氯胺酮；催眠；镇痛
[中图分类号] R971[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2008）04（a）-011-02
The influences of promethazine on the hypnotic, analgesic and LD50 effects of ketamine
NIU Mu1, WEN Jing1, LIU Yi-lan1, LU Si-yu1, TAN Ai-ping1, MENG Jing2, DAI Ti-jun2
(1. Institute of Anesthesiology, Xuzhou Medical College, Xuzhou 221002, China; 2.Department of Anaesthetic Pharmacology, Xuzhou Medical College, Xuzhou 221002, China)
[Abstract] Objective: To observe the influences of promethazine on the hypnotic,analgesic and LD50 effects of ketamine, providing possible theorems and experimental foundation for clinic application.Methods:Experiments were performed to study the effect of promethazine on the sleeping time of ketamine, the analgesic effect by using hot-plate test and writhing test, and the LD50 by sequential method in mice. Results:Sleeping time were extended by promethazine(P
[Key words] Promethazine; Ketamine; Hypnosis; Analgesia
氯胺酮(ketamine，Ket)是临床常用的静脉，优点是有良好的镇痛作用，但有恶心、呕吐、幻觉等副作用。异丙嗪（promethazine，Prom）为吩噻嗪类抗组胺药，可抗过敏，并具有明显的中枢抑制作用，能增强、催眠药、镇痛药和局麻药的作用，降低体温，有镇吐作用，可使唾液及支气管分泌减少，避免因使用氯胺酮麻醉而引起的呼吸道不通畅。临床报道异丙嗪可加强氯胺酮镇痛作用[1]；另有人通过对氯胺酮复合异丙嗪静脉麻醉病人清醒时间和引起的不良反应的观察，认为此两药联合使用较为安全[2]。但异丙嗪对氯胺酮作用的影响尚无明确的实验依据，故近年两药合用越来越少。因此，本实验拟用动物实验研究异丙嗪对氯胺酮催眠、镇痛作用以及LD50的影响。
1材料和方法
1.1 试剂和仪器
盐酸异丙嗪注射液（H32020426），上海通用药业股份有限公司第三公司；盐酸氯胺酮注射药液（KH041107），上海市新亚制药厂；HH-42型快速恒温显水箱，常州国华电器有限公司。
1.2 实验动物
昆明种小鼠,体重18～25 g，由徐州医学院实验动物中心提供，SCXK（苏）2002-0022。
1.3 对小鼠催眠作用的影响
小鼠30只，雌雄兼用,随机分为3组（Prom组、Ket组和Prom+Ket组）,每组10只。分别腹腔注射异丙嗪25 mg/kg、氯胺酮 60 mg/kg(催眠剂量)、异丙嗪 25 mg/kg ＋氯胺酮 60 mg/kg，药物的注射容积均为0.1 ml/10 g。记录各组小鼠的翻正反射消失持续时间(即睡眠时间)。
1.4 对氯胺酮半数致死量(LD50)的影响
健康昆明小鼠20只，随机分为2组，每组10只，以序贯法[3]测定ip 氯胺酮(注射用时10 s)的LD50。在ip氯胺酮3 min前，实验组ip Prom 10 mg/kg，对照组则ip NS。为避免时辰影响，各组均在同一上午交叉进行。
1.5 异丙嗪对氯胺酮镇痛作用的影响
小鼠100只，热板法实验(雌性)、扭体法实验(雌雄各半)各50只。每种方法按分层随机区组设计各分为4组，分别为NS组(生理盐水0.2 ml/10 g)、Ket组(20 mg/kg)、Prom组(10 mg/kg)和Prom+Ket组。每组10只，使各组动物平均体重和性别比例相似。热板法和扭体法实验的给药途径均为腹腔注射。实验时，Prom+Ket组先给异丙嗪， 3 min后再给氯胺酮。热板法记录各组小鼠的基础痛阈和给药后5、10、20、30 min的HPPT；扭体法记录各组小鼠腹腔注射0.6%冰醋酸溶液后15 min内的扭体次数。
1.5.1 热板法小鼠置于恒温显水箱(55.0±0.5)℃，记录从其足部接触热板到开始舔后足的时间(pain threshold in hot-plate test，HPPT)作为痛阈，剔除HPPT大于30 s或小于5 s的动物。为防止足部烫伤，观察截止时间为60 s，超过60 s者，HPPT计为60 s。用药前测痛阈2次，间隔5 min，取其平均值为基础痛阈。
1.5.2 扭体法小鼠腹腔注射0.6%冰醋酸溶液0.2 ml/10 g致痛，使小鼠出现腹部内凹、躯干与后肢伸张、臀部高起等行为反应(扭体反应)，该反应在腹腔注射后15 min内出现频率最高，故以注射后15 min内发生的扭体次数为疼痛定量指标。
1.6 统计学处理
所有数据均采用x±s表示，用SPSS 11.5统计软件进行统计学处理，组内比较采用配对t检验，组间比较采用方差分析， 两组的LD50进行t检验，检验水准:α=0.05。
2结果
2.1 对睡眠时间的影响
Prom 25 mg/kg本身没有催眠作用，但明显延长了催眠剂量氯胺酮所致的小鼠睡眠时间(t=10.870，P
2.2 异丙嗪对氯胺酮LD50的影响
25 mg/kg 的Prom对ip 氯胺酮的LD50无明显影响，虽稍有减小，但差别无统计学意义（表1）。
2.3 异丙嗪对氯胺酮镇痛作用的影响
Ket组对小鼠HPPT无明显影响(P>0.05); Ket组、Prom组小鼠扭体次数无明显改变(P>0.05)， Prom+Ket组HPPT 比Ket组高(5 min时，t=4.743；10 min时，t=2.668；20 min时，t=3.097；30 min时，t=3.610；均为P
与Prom+Ket组相比，**P
3讨论
本研究结果表明，虽然Prom组小鼠的入睡数为0，Ket组和Prom+Ket组的入睡数均为10，但Prom延长了催眠剂量氯胺酮所致的小鼠睡眠时间(P0.05)；Ket组、Prom组小鼠扭体次数无明显改变(P>0.05)，Prom可提高小鼠HPPT(P
氯胺酮是NMDA受体的非竞争性阻断药，可通过NMDA受体、阿片受体，抑制单胺类神经递质的再摄取，以及对Na+、K+、Ca2+离子通道的抑制作用，选择性阻滞脊髓网状束对痛觉信号的传入，阻断疼痛向丘脑和皮质区传播，产生镇痛作用[4]。有研究表明异丙嗪可通过影响神经细胞内cAMP和cGMP水平来影响神经信息的跨膜传递，改变DA能神经细胞的生理功能，而且还可通过抑制Na+、K+-ATP酶和Ca2+、Mg2+-ATP酶的活性影响中枢神经系统的功能，间接降低脑干网状上行激活系统的应激性，起到镇静催眠作用[5~8]。可见氯胺酮和异丙嗪在影响中枢系统功能的机制上可能存在部分协同作用。
本实验结果提示，若在麻醉前给予适量异丙嗪可望增强氯胺酮的催眠镇痛作用，并且不增大氯胺酮的毒性。因此，异丙嗪与氯胺酮联合使用用于麻醉或镇痛是合理的，值得临床上试用。但是有关两者相互作用的机制尚待进一步研究证实。
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（收稿日期：2008-01-12）
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