肥胖症药物治疗的研究及评价

【摘要】肥胖在美国已成为除吸烟以外第二个可预防的死亡原因。目前，人们在肥胖治疗中采用的最主要方式是药物减肥，但减肥药物应用中的安生性却是我们所焦虑的。本文介绍了减肥药物的作用及其安生性。

【关键词】肥胖；减肥药；安全性

随着人们生活水平的提高，肥胖越来越多并发展成为全球普遍的现象。研究表明，肥胖是由特定的生化因子引起的一系列进食调节和能量代谢紊乱而导致的疾病，与遗传、环境、膳食结构等多种因素有关。其中，基因是主要的决定因素。而目前，对于肥胖症的治疗主要有饮食行为疗法、外科手术、药物治疗。许多肥胖患者把药物治疗作为首选。然而减肥药的安全性却是多年来研究与关注的焦点，近半个世纪来，己相继有多种减肥药因严重不良反应被许多国家所停售。现就减肥药物的应用及其安全性加以评价。

现在市场上应用的减肥药物按其作用机制可分为三大类：抑制食欲的药物；增加能量消耗的药物；影响营养物吸收的药物。此外，我们国家还有中草药减肥。

1食欲抑制剂

1.1拟儿茶酚胺类药物觅食行为是与交感神经活性降低和副交感神经活性的增高相伴随的。因此，增加交感神经的活性，可减少进食。而拟儿茶酚胺类药物恰好有此作用。代表药为安非拉酮，其作用机制是抑制去甲肾上腺素的再摄取，增加突触间隙的NE和DA的含量，降低食物的摄入，减轻体重。美国FDA规定上述药物只能短期（一般为12周以内）应用于肥胖症治疗。此类药物的不良反应包括失眠、口干、便秘、欣、心悸和高血压。另一代表药苯丙醇胺，因可能与妇女颅内或蛛网膜下腔出血有关而于2000年11月撤出减肥药市场。

1.2拟５-羟色胺（５-HT）类药5-HT为中枢神经系统（CNS）中重要的抑制性神经递质。通过对下丘脑外侧区及腹内侧核饱中枢的作用，使患者产生饱感，减少进食。芬氟拉明（fenfluramine）及其活性异构体右旋芬氟拉明（dexfenfluramine）可刺激5-HT的释放及其再摄取，提高5-HT的含量，从而抑制食欲，减轻体重。但鉴于使用盐酸芬氟拉明存在引发心脏瓣膜损害和肺动脉高压的风险，国家食品药品监管局已于2009年1月7日发出通知，决定将盐酸芬氟拉明（包括原料药）撤出我国市场。

1.3神经递质再摄取摄制剂西布曲明（sibutramine）是一种季胺类药物，其二级和一级胺代谢产物分别抑制中枢去甲肾上腺素、５－HT的再摄取，使人体增加饱感，但不影响食欲，不影响人体摄取正常必需的营养物质。在满足机体生理需要前提下，有效控制热量摄入，降低碳水化合物的吸收。因其上述优点，曾一度风靡减肥市场，但通过追踪发现西布曲明可增加严重心血管事件，造成减肥治疗的风险大于效益，2010年10月7目我国决定停止西布曲明制剂和原料药在中国的生产、销售和使用。

1.4大麻素受体（CB1）拮抗剂大麻素受体（CB1）具有促进食欲的作用，并且是廋素所调节的食欲组成环路中的重要部分。而阻断CB1受体，则可抑制食欲，而减轻体重。利莫那班（rimonabant）则可通过中枢和外周两条途径阻断CB1—受体而实现减肥效应［1］。CB1类减肥药曾一度被业界视作潜在的“重磅炸弹”。但与CB1—阻滞剂有关的精神副作用出现在临床试验末期的数据上。2008年10月，由于认为患者使用利莫那班弊大于利，欧洲药品监管机构建议暂时终止该药的销售。

1.5正在研发中的食欲摄制剂

1.5.1神经肽Ｙ（NPY）是作用最强的食物摄取刺激素之一可促进白色脂肪组织对葡萄糖的利用。从而增加脂质在脂肪细胞中的贮存。其拮抗剂可抑制脂质的吸收。从而减少脂肪贮积，减轻体重。

1.5.2瘦素（leptin）于20世纪90年代被发现，而后引起了人们的广泛兴奋。瘦素是肥胖基因的产物；是从脂肪细胞诱导的并分泌入血的肽类激素。它能与下丘脑的摄食中枢的受体结合，使大脑发出信号，减少食物的摄取，抑制人的食欲。用重组瘦素治疗，皮下注射使体重持续减轻，主要为体脂减少［2］。

1.5.3丁氨苯丙酮（黑皮素受体激动剂）能加强促黑激素的释放，后者作用于下丘脑能降低食欲，增加代谢率。该药物已进入临床试验阶段。

2增加能量消耗的药物

2.1中枢兴奋药麻黄碱能刺激脂肪氧化，增加能量消耗，由于兴奋中枢，实验上可发挥减少食欲的作用。麻黄碱能有效的促进儿茶酚胺类（CA）递质的释放。并兴奋肾上腺素受体，促进产热。

咖啡因能通过拮抗腺苷受体起到促进脂肪分解，增加产热，减轻体重的作用。

咖啡因与麻黄碱合用具有协同作用。当两者按一定比例混合后，产热和抑制食欲的作用增加，降低体内甘油三酯的贮存，从而起到降低体重的作用。中草药减肥茶很多就是通过这两者来起到减轻体重作用的。但因麻黄碱（常含有咖啡因）具有严重的心脑血管系统不良反应，在美国尚不推荐中草药作为减肥药物的组成成分。

2.2激素类甲状腺激素可促进能量代谢使体重下降。由于有报道停药后甲状腺功能减退，所以现在已不用于治疗肥胖症。

2.3正在研究中的增加能量消耗的药物

2.3.1生长激素（HGH）对人类脂肪组织发育具有重要的作用。研究表明，脂肪细胞长期暴露在生长激素刺激中，基础状态下使胰岛素刺激的葡萄糖的转运及利用降低，脂肪合成减少。生长激素还可直接增加脂肪分解，加强肾上腺激素促进脂肪分解作用。一种源于HGH碳端片段的合成肽类新药AOD-9604的Ⅱ期临床研究表明，它有HGH的刺激脂肪细胞代谢的作用，却无不良反应，并能有效地减轻肥胖症患者的体重。

2.3.2β3－肾上腺素受体激动剂体内的白色脂肪组织（即一般的脂肪组织）是构成肥胖的基础；而另一种是数量不多的褐色脂肪组织，能将过量能量变成热量散发到体外，促进体内的脂肪和糖元分解和氧化，其机能降低是肥胖的主要成因；如其抗进则引起消瘦。研究表明，褐色脂肪组织的机能受肾上腺素β３受体的调节。β３受体激动剂通过兴奋褐色脂肪组织内的β３受体后，可激活腺苷酸环化酶，使依赖cAMP的脂酶活性增加，从而提高基础代谢率，减少身体脂肪。目前进入临床研究的β3受体激动剂有SR58611A、CL316243和N-5984等［3］

2.3.3解偶联蛋白（UCP）UCP-1是褐色脂肪组织线粒体内膜的一部分。以质子化等活化途径转运脂肪酸进入线粒体，在褐色脂肪组织产热中起中心作用。研究表明早期选择性诱导UCP-1、UCP-2的扩增表达可对高脂肪诱导的肥胖起防御作用。UCP激动剂或诱导剂可能对提高机体代谢率、减轻体重、防治并发症起到良好的作用。

3消化吸收阻滞剂

3.1脂肪酶抑制剂这类药物直接作用于胃肠道，通过不同的机制阻滞或抑制脂肪、糖等营养素的吸收，减少热量摄入来达到减肥的目的。因其局部作用于胃肠道，原药吸收率很低，全身性不良反应较轻。要注意长期服用这类药物某些病人可能出现营养缺乏，需要补充必要的营养素，如维生素，等。这类药物的代表药是奥利司他（oristat）。它是脂抑素的水化衍生物，能与胃及胰脏的脂肪分解酶的活性丝氨酸残基共价结合使脂肪分解酶失活，从而抑制从胃及小肠中吸收中性脂肪，体内脂肪贮存减少而减轻体重。奥利司他现已成为市场上消量最大的减肥药，而美国食品药品监督管理局（FDA）于2010年5月警告奥利司他存在可能引起严重肝损害的风险。2011年3月4日，国家药品不良反应监测中心第36期《药品不良反应信息通报》，关注减肥药奥利司他安全性问题。

3.2α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖是经发酵得到的一种寡聚糖。此类药物通过抑制酶类限制糖类吸收达到摄入减少而起到减肥作用。其化学结构与葡萄糖苷酶相似，通过竞争性抑制肠道粘膜刷状缘的α－葡萄糖苷酶，阻碍寡糖分解为单糖，限制糖的吸收，降低餐后高血糖。临床上主要用于作为Ⅱ型糖尿病的辅助治疗，现在用于减肥。

3.3食用纤维食物纤维不能被人的胃肠道消化吸收，它可能通过延长胃排空的时间；增加饱腹感；减少能量和营养的吸收；影响胃肠道激素的释放。食用纤维虽然不被人体吸收，但可被肠道内的细菌代谢，使肠道内的气体增加，粪量增多。

3.4排空抑制剂苏－氯柠檬酸及其衍生物通过抑制胃排空或增加肠道激素的分泌，从而影响消化吸收并通过增强饱腹感而减少食物摄入。

3.5类口服降糖药这类药物可抑制饮食中枢，增加肌肉和脂肪组织对胰岛素敏感性。在降低血糖的同时，可降低血清胰岛素水平，改善脂质代谢，降低血TG及FFA水平。此外这类药物可减少肠道对营养物质的吸收，不促进胰岛素的分泌，单独使用不会出现低血糖。对伴有糖尿病的肥胖患者及单纯性肥胖患者均有辅助减肥作用，并可减少其发生心血管疾病的危险。

3.6正在研发中的脂肪吸收抑制剂

3.6.1过氧化物酶增生活化受体γ（PPAR-γ）激动剂及拮抗剂脂肪组织的扩增需要新脂肪细胞从前体脂肪细胞中分化出来，控制或逆转脂肪细胞的分化可用于肥胖症的治疗。PPARs是核激素受体超家族的一员，在基因水平发挥调控游离脂肪酸的作用。PPAR-γ作为脂质激活转录因子，其激活可使系统脂质代谢同脂肪细胞分化相联系，直接调节多种基因表达。

3.6.2抵抗素（resistin）拮抗剂人的抵抗素含有108个氨基酸，由脂肪细胞分泌至外周血中发挥激素作用。有升高血糖，降低胰岛素敏感性使其作用减弱。它与肥胖、胰岛素抵抗和Ⅱ型糖尿病密切相关。其拮抗剂有利于上述疾病的治疗。

3.6.3脂连素（adiponectin）脂连素属于可溶性防御性胶原家族，含244个氨基酸，由脂肪细胞分泌，提高胰岛素敏感性，降低脂肪贮量，减轻体重。

4减肥的中草药

目前市场上有很多中草药被用于减肥。有人采用海冬花粉治疗下丘脑性肥胖大鼠，33天可使动物Lee’s指数降低、脂肪细胞减少。其减肥机理与阻碍脂肪细胞增大，减少脂肪储积有关。轻身降脂乐冲剂治疗肥胖以缓泻为主。《金匮要略》方防已黄芪汤治疗肥胖效果满意等。

虽然减肥药的种类繁多，而任何减肥药都有不同的程度的副作用和应用范围。迅速减肥对身体没有任何好处，因此不应盲目滥用减肥药。肥胖者应在医生的指导下，制定切实可行的科学的运动和节食方案，改善食物结构，辅以综合治疗才能取得良好的减肥效果。

参考文献

［1］KirkhamTC.Endocannabinoidsintheregulationofappetiteandbodyweight［J］.BehavPharmacol，2005，16（5-6）：297-313.

［2］赵瑞祥.瘦素与肥胖性高血压研究进展.中国疗养医学，2003，12（3）：229-231.

［3］HuB，JenningsLL.Orllybioavailablebeta3-adrenergicreceptoragonistsaspotentialtherapeuticagentsforobesityandtype2diabetesmellitus［J］.ProgMedChem，2003，41：167-194.