补体在牙周病发生发展过程中的作用研究

摘要：牙龈卟啉单胞菌与补体成分C3、C5和C3R、C5aR以及TLRs的串联是导致牙周炎主要原因，补体成分参与了牙周病的发生与发展，本文将对补体及其在牙周病发生发展中的作用进行综述。

关键词：牙龈卟啉单胞菌；补体；牙周病

牙周病主要是由菌斑生物膜中的细菌引起的慢性感染性疾病，其中牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis，Pg）是牙周病变区最主要的优势菌，在牙周免疫炎症反应的发生发展中起到重要作用。牙龈卟啉单胞菌可以作用于补体的某些成分从而降低宿主的免疫清除，有利于牙周病原菌在龈下的定植，促进口腔微生物生态平衡的破坏并导致牙周病。研究表明牙龈卟啉单胞菌通过分泌牙龈素降解补体的关键成分C3抑制补体的激活途径，从而减少了病原体表面上膜攻击复合物的沉积[1]，减弱宿主防御反应，本文将对补体及其在牙周病发生发展中的进行综述。

1 补体系统

牙龈卟啉单胞菌可产生多种毒力因子，如细菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、菌毛、牙龈素等，牙龈素包括具有与赖氨酸特异结合活性的牙龈蛋白酶K（gingipain K，Kgp）和与精氨酸特异结合活性的牙龈蛋白酶R（gingipain R，Rgp），都可作用于补体干扰宿主免疫反应，而引发牙周组织炎性损 伤[2]。在免疫炎症反应中，补体级联可以通过三个途径被触发，分别是经典、凝集素、和替代途径，三个途径的中心补体成分都是C3。经典途径是由抗原抗体复合物被C1的子单元C1q所识别而激活，而凝集素途径可以通过分泌甘露糖结合凝集素与特定微生物表面的碳水化合物作用而激活。替代途径是在因子B（fB）和因子D（fD）调控下自发的、少量的C3水解，从而形成最初的替代途径的C3转化酶。替代路径也可以由细菌表面LPS和脂寡糖抗原即内毒素通过血浆蛋白备解素而激活，可能导致≥80%补体成分的激活。如果没有足够的负调节，微生物或其他异己物质表面的分子就会激活补体系统，而补体的激活是紧随着替代途经放大后的，整个补体系统激活的快速传播与循环[3]。

2 牙龈卟啉单胞菌与补体

如前所述，宿主细胞和组织的表面物质一般不激活补体系统。然而，防御机制的破坏会导致过度的补体激活、炎症和组织损伤。例如基因缺陷、基因的多态性、补体调节因子的突变，以及局部或全身性疾病等[3]。在牙周病发生发展过程中，其关键致病菌牙龈卟啉单胞菌，可以作用于补体的某些成分而引起宿主免疫功能障碍。在这种情况下，病原菌可以抑制补体的负调节因子从而保护自身抵抗宿主的免疫清除，或者降解保护宿主组织或细胞的调节分子从而引起组织损伤[4]。

2.1牙龈卟啉单胞菌与C5a-C5R轴 C5a的刺激还会促进中性粒细胞产生活性氧，造成宿主组织的损伤，而在牙周组织中，Pg可以抵抗活性氧的杀伤作用。最重要的是病原菌可以通过C5a抑制白细胞的免疫作用，C5a通过抑制白细胞的免疫作用使Pg可以逃避宿主的免疫清除，其数量明显增加。因此，过敏毒素C5a作为炎症反应的有效介质，可造成牙周组织的进一步破坏[5]。

2.2牙龈卟啉单胞菌与C3R C3R（CD11b/CD18）与机体的免疫和炎症反应直接相关。包括iC3b介导的细胞吞噬、促进白细胞的迁移从而引发血管外的炎症反应和诱导细胞因子等。此外，在激活的巨噬细胞膜脂伐上，C3R还与模式识别受体相互联系而发挥作用，如CD14和TLRS（TLR2和TLR4）。C3R除了与宿主的某些分子密切相关以外，如：iC3b，纤维蛋白原，细胞间粘附分子（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1），C3R也可以与多种微生物分子发生反应，包括肠道细菌的LPS、百日咳博德特氏菌丝状血凝素和P.g的菌毛。但是这些分子与C3R的结合受到由内而外的信号严格调控。

3 以补体为靶目标治疗牙周病的可能性

研究表明给牙周炎动物模型的小鼠牙龈局部注入C5aR拮抗剂（C5aRA）PMX53，不仅可以完全抑制Pg导致的牙槽骨吸收，还可以大大降低促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-17的产生。重要的是，给实验性牙周炎动物发病2 w后使用C5aRA，也能够防止炎症骨吸收，因为C5aRA对牙周炎患者可能具有预防治疗的作用。而且，这种预防性治疗更适用于牙周炎高危个体的人群，如吸烟者、糖尿病患者、或者系统性疾病影响中性粒细胞的功能的个体。因此，补体受体抑制剂治疗牙周病将可能是牙周病治疗的另一行之有效的途径。

4 结论

牙龈卟啉单胞菌可以部分抑制宿主的免疫反应以利于自身在牙周组织的定植，目前认为牙龈卟啉单胞菌为抑制宿主免疫的主要病原菌，主要通过调控补体成分与C3R，C5aR，TLRs串联信号通路相互作用抑制微生物的免疫清除，引发牙周组织的免疫炎症反应，因此，以补体为靶目标可能为牙周病治疗提供一种新的治疗途径。

参考文献：

[1]Slaney JM，Curtis MA.Mechanisms of evasion of complement by Porphyromonas gingivalis[J].Front Biosci，2008，13：188-196.

[2]HajishengallisG，Richard PD.Opinion：The keystone-pathogen hypothesis[J].Nature Reviews Microbiology，2012，10（10）：717-725.

[3]RicklinD，HajishengallisG，LambrisJD，et plement：a key system for immune surveillance and homeostasis[J].Nature Immunology，2010，11（9）：785-797.

[4]Hajishengallis G，LambrisJD.Microbial manipulation of receptor crosstalk in innate immunity[J].Nature Reviews Immunology，2011，11（3）：187-200.

[5]LambrisJD，plementary Tolls in the periodontium：how periodontal bacteria modify complement and Toll-like receptor responses to prevail in the host[J].Periodontology，2000，52（1）：141-162.