基于真实世界灯盏细辛注射液对脑梗死治疗结局影响的临床实效研究

[摘要] 脑梗死是灯盏细辛注射液适应症之一，为了解灯盏细辛注射液真实世界中对脑梗死患者治疗结局的影响，该研究选取全国20家三甲综合医院信息系统（hospital information system，HIS）数据作为数据来源，以使用灯盏细辛注射液的1 008例脑梗死患者作为观察组，未使用灯盏细辛注射液的1 504例脑梗死患者作为对照组，以脑梗死患者是否死亡作为治疗结局。通过分析发现，未控制混杂因素前，灯盏细辛注射液对脑梗死死亡率无显著影响，P为0.098 3；分别以年龄、性别、入院病情、单次用药剂量、用药疗程作为分层因素进行分层分析，发现以单次用药剂量、用药疗程作为分层因素分析时，灯盏细辛注射液对脑梗死死亡率有显著影响，P分别为0.029 3， 0.030 9；采用经典Logistic回归分析灯盏细辛注射液对脑梗死治疗结局的影响，观察组与对照组无差异，采用generalized boosted models（GBM） 倾向性评分（propensity score，PS）加权后的Logistic回归对数据库中年龄、性别等72个变量加以平衡后，观察组与对照组有显著差异（P

[关键词] 灯盏细辛注射液；真实世界；医院信息系统；脑梗死；治疗结局；实效研究

灯盏细辛注射液具有活血祛瘀，通络止痛之功效，可用于治疗瘀血阻滞、中风偏瘫，肢体麻木，口眼歪斜，言语謇涩及胸痹心痛；缺血性中风、冠心病心绞痛者。

临床研究发现，灯盏细辛注射液可以升高血浆血氧分压（PaO2）、降低血浆二氧化碳分压（PaCO2）[1]，明显增加血清脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）含量，降低神经功能缺损评分（NIHSS）[2]；显著降低 S100B 蛋白的表达，提高 Barthel指数（BI）[3]，升高血管内皮生长因子（VEGF）、降低可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）[4]，从而达到减少脑组织损害，保护脑组织，促进神经功能恢复作用，同时还可降低血液流变学中全血高切、还原黏度，降低纤维蛋白原，进一步预防心脑血管事件的发生[5]。

为了解灯盏细辛注射液对脑梗死患者治疗结局的影响，选取来源于20家临床医院信息系统（hospital information system，HIS）中灯盏细辛注射液治疗脑梗死住院患者数据[6]，以脑梗死治疗结局作为疗效评价指标，与未使用灯盏细辛注射液的脑梗死患者进行对比，通过generalized boosted models（GBM）倾向性评分（propensity score，PS）控制混杂因素后，比较是否使用灯盏细辛注射液对脑梗死治疗结局的不同，从而了解灯盏细辛注射液在真实世界中对脑梗死患者的疗效，为临床医师治疗脑梗死用药提供参考。

1 材料与方法

1.1 数据来源 本数据来源于全国20家三甲综合医院，在分析前对数据统一进行前期处理[6]。

1.2 研究设计

1.2.1 数据纳入标准 18～80岁人群；患者西医诊断中含有“脑梗死”者；脑梗死诊断治疗结果为痊愈、好转、无效、死亡者。

1.2.2 数据排除标准 年龄超过80岁或小于18岁或为缺失者；脑梗死治疗结果为缺失者。

1.2.3 结局指标 HIS数据库西医诊断表中脑梗死治疗结果作为结局评价指标，治疗结果为死亡者作为死亡人群，将痊愈、好转、无效合并定义为非死亡人群。

1.2.4 分组 观察组：使用灯盏细辛注射液且未使用其他具有治疗脑梗死功效的中药注射剂，西医诊断中含有脑梗死诊断的患者，共1 008例。对照组：未使用灯盏细辛注射液，且西医诊断中含有脑梗死诊断的患者，共1 504例。

1.3 统计方法及软件

1.3.1 分层分析 分别以年龄、性别、入院病情、单次用药剂量、用药疗程作为分层因素，采用CMH分层卡方检验进行分析。

1.3.2 3种Logistic回归分析 经典Logistic回归；GBM倾向评分加权后的Logistic回归：通过倾向评分加权，可平衡大部分协变量，消除潜在偏倚，比经典Logistic回归准确度有所提升；GBM倾向评分加权结合协变量调整的Logistic回归分析：倾向评分方法有时并不能平衡所有的协变量，把未平衡的重要的协变量纳入到GBM倾向评分加权结合协变量调整的Logistic回归模型中，可获得更接近真实世界的结果。

1.3.3 统计软件 SAS软件9.2版，R软件2.15版。

2 结果

2.1 未控制混杂因素前灯盏细辛注射液对脑梗死治疗结局的影响

在未控制混杂因素前提下，直接比较使用与未用灯盏细辛注射液对脑梗死治疗结局的不同，2组之间无显著差异。但是由于本数据为来源于真实世界的观察数据，考虑混杂因素对分析结果可能造成影响，因此可采用分层分析方法对重要的混杂因素加以控制，再探讨灯盏细辛注射液对脑梗死患者治疗结局的影响，见表1。

2.2 分层分析灯盏细辛注射液对脑梗死患者治疗结局的影响

2.2.1 年龄、性别 脑梗死为中老年患者多发疾病，有研究发现，男性患者较女性患者多发，且年龄越大的男性越容易发生[7]，因此分别以年龄、性别作为分层因素探讨灯盏细辛注射液的临床治疗效果，见表2。脑梗死死亡患者多分布于66～80岁年龄段，经χ2检验或Fisher精确检验，比较观察组与对照组中分布于各年龄段的脑梗死死亡与非死亡患者，P均大于0.05，经CMH分层χ2检验后P为0.099 3，仍大于0.05。在观察组与对照组中，死亡与非死亡患者性别比例分布无显著差异，CMH分层χ2检验P为0.146 4。通过以上分析，以年龄、性别作为分层因素时，未发现使用灯盏细辛注射液对脑梗死患者治疗结局有显著影响。

2.2.2 入院病情 脑梗死是内科常见病，多发病，脑梗死发病时间、梗死发生部位与是否有合并症、并发症等因素对脑梗死患者的病死率均有影响。患者入院时，医生会对患者病情的严重程度进行判断，在HIS数据库中以急、危、一般3种程度进行划分，本研究以患者入院病情作为分层因素进行分析，见表3，患者入院病情一般、急、危者在病例组与观察组间分布无显著差异，P均大于0.05，经CMH分层卡方检验后，P为0.140 2，仍大于0.05，以入院病情作为分层因素，未发现灯盏细辛注射液对脑梗死治疗结局存在影响。

2.2.4 单次用药剂量、用药疗程 药物用药剂量、用药疗程与患者治疗结局有密切联系，如果超说明书推荐剂量用药或超过中药注射剂常用疗程用药极有可能对患者造成损害，从而影响患者病情甚至造成死亡，因此分别以单次用药剂量是否超过说明书推荐的20 mL及用药疗程是否超14 d作为分层条件，对单次用药剂量及用药疗程在观察组与对照组间的分布情况进行分析，见表4，可以看出，患者使用灯盏细辛注射液单次用药剂量在观察组与对照组中分布不均衡，2组间有显著差异，其分布不均衡主要体现于≤20 mL剂量段。观察组与对照组患者用药疗程在≤14 d区间分布不均衡，P为0.023 3，经CMH分层卡方检验2组间有显著性差异。

通过以上分析发现，灯盏细辛注射液单次用药剂量与用药疗程在观察组与对照组间分布不均衡，以单次用药剂量或用药疗程作为分层因素分析灯盏细辛注射液对脑梗死治疗结果，发现灯盏细辛注射液可降低脑梗死死亡率。以上分析结果为控制单一因素下探讨灯盏细辛注射液与脑梗死患者治疗结局间的关系，其结果还可能受其他混杂因素影响，因此进一步分析时应控制混杂因素后探讨灯盏细辛注射液对脑梗死患者疗效的影响，倾向评分法即为控制观察性数据中混杂因素的良好方法。

2.3 倾向性评分对混杂因素的控制

在HIS数据库中，可获得的对结局指标可能有影响的因素共有72个，具体包括性别、年龄（18～45岁，46～65岁，66～80岁）、费用类别、入院病情、住院总费用（1万元以下、1万～2万元、2万～3万元、3万～5万元、5万～10万元、10万元以上）、病危天数、病重天数、住院时间（≤7，8～14，15～28，≥28 d）、用药疗程、单次用药剂量、合并疾病（频数居前10位者，其余疾病归为“其他合并疾病”）、合并用药（除舒血宁注射液外频数居前50位者，剩余用药归为“其他合并用药”）。通过对以上因素在2组间的分布情况进行分析发现，较重要的混杂因素分别为桂哌齐特、丹红注射液、吡拉西坦、住院天数、天麻素、氢氯吡格雷、醒脑静注射液、入院病情、奥扎格雷、糖尿病等。采用倾向性评分的方法对于以上2组变量加以平衡。倾向性评分对各因素平衡效果分布图表见图2。

图2显示了加权前后的P与均匀分布值的比较效果。本研究的假设为“观察组”与“对照组”使用灯盏细辛注射液对脑梗死治疗结局无影响，P为服从[0，1]均匀分布的检验值。加权前（实心点）许多协变量在2组间有显著的差异，许多P接近于0。加权后（空心点）大多数协变量在2组间的差异不显著，故P都沿着[0，1]均匀变量的累积分布分散开，经过倾向评分加权后，2组间72个协变量的差异减小，达到近似随机临床试验的效果。2组间各因素倾向性评分加权前后的结果见表5。

可以看出虽然经过倾向性评分调整后，仍有性别、入院病情、住院费别、住院总费用、单次用药剂量、高脂血症、动脉狭窄、心功能不全等协变量没有被平衡。进一步采用GBM倾向评分加权结合协变量调整的Logistic回归，将筛选出对结局有重要影响多分类变量都经过哑变量编码处理，P依赖于协变量的属性，若是连续变量，则它为t检验值，若是分类变量，则它为卡方检验值。

图2 加权前后观察组与对照组72个协变量的P与均匀分布值的比较

Fig.2 Plot comparing the quantiles of the uniform distribution to the quantiles of the P values for t tests of group differences on 72 baseline covariates， with categorical variables dummy coded

的性别、入院病情、高脂血症、动脉狭窄、心功能不全5个协变量再次纳入模型进行调整，见表6，结果显示，3种Logistic回归估计的回归系数都大于0，但是经典Logistic回归P大于0.05，GBM倾向评分加权后的Logistic回归、GBM倾向评分加权结合协变量调整的Logistic回归P均小于0.001，由于后2种Logistic回归可以对HIS数据库中所能获得的所有混杂因素进行平衡，结果更加接近真实世界结果。通过以上分析发现，使用灯盏细辛注射液对脑梗死治疗结局有显著影响，可以降低脑梗死死亡率。

3 讨论

3.1 采用倾向性评分方法分析HIS数据发现灯盏细辛注射液可降低脑梗死患者死亡率

张绍刚等[8]对142例脑梗死患者死亡原因进行分析，发现脑梗死1周内病死率与患者的年龄、意识水平、入院时血压、脑干梗死、合并脑疝、并发应激性溃疡、合并心肌梗死、合并肺栓塞因素有关系，说明在真实世界中多种因素对脑梗死患者病死率有重要影响，对混杂因素如不经控制则可能导致研究结论的偏倚。本研究目的为探讨灯盏细辛注射液对脑梗死患者治疗结局的影响，为对来源于真实世界的数据进行回顾性分析，数据采集时未经过前瞻性设计，在观察组与对照组中多个变量分布不均衡，其中的混杂因素对研究结果会造成影响，因此本研究采用了目前对已知混杂因素控制较好的倾向性评分方法进行分析。

通过以上分析可以看出，未控制混杂因素前，未发现灯盏细辛注射液对脑梗死结局有显著影响；分别以年龄、性别、入院病情作为分层因素，分层分析观察组与对照组脑梗死死亡率时发现，P均大于0.05，2组间无显著性差异，以单次用药剂量、用药疗程作为分层因素时，观察组与对照组脑梗死死亡率有显著性差异，P小于0.05，灯盏细辛注射液可以降低脑梗死死亡率；进一步采用GBM倾向评分加权后的Logistic回归及GBM倾向评分加权结合协变量调整的Logistic回归对HIS数据库中所有的变量加以均衡后发现，P

3.2 研究的局限性

本研究数据来源于真实世界HIS数据库，其中记录了患者住院期间的诊疗信息，在分析灯盏细辛注射液对脑梗死治疗结局影响时，现有数据中可能存在大量混杂因素，有一些混杂因素未被记录，倾向性评分方法是现有对已知混杂因素控制的工具，对于未知混杂因素的控制方法仍需进一步探索，此为本研究局限性。因此本研究结论仅为临床医师用药提供参考，进一步研究应采取前瞻性研究方法对本结论加以验证。

[参考文献]

[1] 林正豪. 灯盏细辛注射液对急性脑梗死患者血浆PaO2和PaCO2的影响[J]. 广东医学，2012（15）：2339.

[2] 甄君，赖家盈，董杰，等. 灯盏细辛注射液干预急性脑梗死患者血清BDNF表达的临床研究[J].中药材，2012（4）：670.

[3] 甄君，孔梅，李振东，等. 灯盏细辛注射液对急性脑梗死患者血清S100B蛋白表达及神经功能恢复的影响[J]. 中药材，2011（10）：1642.

[4] 巫祖强，粟漩，刘吉昌. 灯盏细辛注射液对血瘀型急性脑梗死患者VEGF及sICAM-1的影响[J]. 中西医结合心脑血管病杂志，2009（6）：658.

[5] 耿石美. 灯盏细辛治疗急性期脑梗死疗效观察[J]. 中国现代医药杂志，2010（3）：105.

[6] 杨薇，程豪，杨虎，等.基于HIS灯盏细辛注射液“真实世界”临床用药特点分析[J].中国中药杂志， 2012，37（18）： 2718.

[7] 路彦伟. 脑梗死发病率与性别、年龄及并发症的关系探讨[J]. 临床合理用药杂志，2010（6）：50.

[8] 张绍刚，贾丛康，高萍，等. 脑梗死142例死亡原因分析[J]. 现代中西医结合杂志，2011（7）：821.

Treatment outcomes of parenterally administered Dengzhan Xixin for

treatment of cerebral infaction based on real world

hospital injection system data

YANG Wei1， LI Lin2 ， XIE Yan-ming1* ， ZHUANG Yan3 ， YANG Wei1

（ 1. Institute of Basic Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China；

2. School of Statistics， Renmin University of China， Beijing 100872， China；

3. The PLA Navy General Hospital， Beijing 100048， China）

[Abstract] Cerebral infarction is one of the indications for parenterally administered Dengzhan Xixin. This study aims to analyze treatment outcomes in patients with cerebral infarction of parenterally administered Dengzhan Xixin， in the real world. Data from 20 national hospitals' hospital injection system（HIS） databases were collected. 1 008 cases of parenterally administered Dengzhan Xixin for the treatment of cerebral infarction were compared with 1 504 cases who did not receive Dengzhan Xixin who acted as the control group. Outcome was defined by mortality or survival following cerebral infarction. It was found that， before controlling for confounding factors， parenterally administered Dengzhan Xixin did not have a significant effect on mortality， P=0.098 3. Stratified analysis taking into account， age， gender， condition on admission，dosage， and length of treatment found that parenterally administered Dengzhan Xixin had significant effects on cerebral infarction mortality when dosage and length of treatment course were stratification factors； P values were 0.029 3 and 0.030 9 respectively. When applying classic logistic regression to the analysis there was no difference between the observation group and control group， P=0.106. Generalized boosted models （GBM） and propensity score （PS） weighted Logistic regression， was then applied to balance 72 variables such as age and gender， this found that there were significant differences between the observation and control groups， P

[Key words] parenterally administered Dengzhan Xixin； real world study； hospital information system； cerebral infarction； treatment outcomes； outcome research

doi：10.4268/cjcmm20131839