过敏性哮喘的免疫治疗研究进展

摘要：过敏性哮喘是一种顽固性疾患，多数在婴幼儿时期发病，若得不到有效治疗将会伴随终身。大部分哮喘患者都存在过敏现象或者有过敏性鼻炎，有过敏性鼻炎的哮喘患者发病前兆会有打喷嚏、流鼻涕、鼻痒、眼痒、流泪等症状。由于症状与呼吸道感染或炎症相似，大人缺乏相关知识，往往在早期忽视治疗，也极有可能被误诊[1]。

关键词：过敏性哮喘；免疫治疗；研究进展

一直以来，哮喘被看做支气管痉挛标志，在临床治疗中也偏向于解除痉挛。我国中医记载麻黄可治疗过敏、哮喘，并因此研发了麻黄碱药物。上个世纪40年代开始应用异丙肾上腺素治疗哮喘，能激活β-肾上腺素受体。此后，开始广泛应用β2-受体激动剂来缓解支气管痉挛。现代研究证据表明哮喘是全身性疾病，治疗方法需系统性改善哮喘症状，提高患者生活质量[2]。现在，变应原特异性免疫疗法可系统性干预治疗过敏性哮喘，能影响过敏性哮喘的进程，阻止哮喘及气道高反应进展[3]。通过基础免疫学研究，对过敏性哮喘疾患的发病机制我们有了进一步认识，特别是细胞免疫以及分子免疫方面。

1过敏性哮喘发病机制

过敏性哮喘的基本特征是机体对过敏原产生了IgE抗体，IgE与其他抗体一样，在过敏原入侵机体时由APC（抗原递呈细胞）提取过敏原，加工后将信息递呈至T辅助细胞（Th细胞），其中主要信号辅助为APC组织相容复合物Ⅱ与T辅助细胞表面上的T细胞受体结合、APC中B7分子与T辅助细胞中的CD28/CTLA4分子结合[4]。Th0（递呈前的Th细胞）接受过敏原的递呈信息后，会在IL-4等特征细胞因子作用下向Th2细胞分化，释放出IL-4、IL-13、IL-5等细胞因子，并作用于B淋巴细胞，使其分化而成为浆细胞，分泌过敏原特异性IgE。IgE与肥大细胞、嗜碱性粒细胞中IgE受体结合，发生信号传导，导致肥大细胞脱颗粒、释放炎性介质，最终引起过敏反应。在掌握过敏性哮喘的免疫机制后，紧随其后研究出了针对性的免疫治疗方法。

2特异性过敏原的免疫治疗方案

该治疗方案的原理在于通过多次少量过敏原刺激机体，使得免疫系统对过敏原出现免疫耐受。临床上常用的方法为皮下注射或舌下含服少量过敏原。

2.1皮下注射过敏原（SCIT） 目前，临床上主要用于过敏性哮喘或鼻炎的治疗中，仅有少量过敏原可制成标准注射剂用于临床，所以临床上可用的过敏原试剂不多。研究发现人体上臂进行SCIT试剂注射后1 h内出现免疫激活反应，上纵膈及颈部淋巴组织都有免疫活性增强现象[15]。还有研究表明尘螨提取物SCIT能促进调节性T细胞释放出IL-10及转化因子，减弱Th2免疫反应，降低IgE生成。另有研究还发现SCIT对过敏性体质儿童具有预防哮喘作用。现在，SCIT临床治疗效果已被许多大规模研究结果所证实，其主要疗效评价标准为症状改善及治疗药物用量的减少。当然，SCIT的临床疗效也受到过敏原试剂肌力、机体耐受性以及过敏原提取质量等因素的影响[6]。近期的临床试验结果表明超声引导下腹股沟淋巴结内注射过敏原可以在达到皮下注射同等疗效的前提下，减少注射剂量计次数，安全性更高。

2.2舌下含服过敏原（SLIT） 该治疗方案是过敏原提取物经加工成片剂或胶囊后，舌下含服。在欧洲SLIT应用最广泛，但美国FDA还未认可这种疗法。与SCIT相比，SLIT安全性更好、出现过敏反应风险更小，但疗效不及SCIT[7]。口腔中各类酶可以发挥水解过敏原作用，因此舌下含服过程并不多余。SLIT治疗能通过时间及剂量依赖方式增强Th1反应，在T细胞阶段抑制抗原有道Th2细胞的活化、增殖，调节Th1/Th2比例失衡[8]。

2.3重组过敏原 SCIT因为可注射型过敏原试剂种类较少而限制了临床应用，重组技术则能解决这一矛盾。基因重组技术还能提纯到与IgE相结合的过敏原片段，这类试剂皮下注射后能直接缓解过敏反应。虽然重组过敏原还未广泛用于临床，但动物实验已经证实能有Th2转化为Th1，降低IgE水平、升高IgG2水平。未来可考虑研发活疫苗注射后表达为重组过敏原成分，诱导机体产生免疫耐受，发挥治疗哮喘的功效[9]。

3 T细胞肽

T细胞肽的应用研究尚未完全成熟，属于特异性免疫治疗的范围，主要作用机理在于使过敏原特异性T细胞失活，阻断APC细胞核Th细胞相互作用[10]。可选择鼻吸入、口服、皮下注射等途径给药，抑制T细胞活化，阻止下游生产IgE。小样本临床实践证明60%患者T细胞肽治疗有效，临床症状积分下降、淋巴细胞增殖减弱、体内细胞因子转为以干扰素-γ为主[11]。

4 Th1刺激佐剂

这也属于特异性免疫治疗的范围，Th1刺激佐剂通过纠正Th1/Th2失衡，使Th2转化为Th1，发挥治疗哮喘的作用。Th1刺激佐剂包括细胞因子和含有CpG基序的DNA序列等合成化合物，可与天然过敏原一起注射，也可与过敏原cDNA基因重组成一个整体[12]。IL-12是被研究地最多的一种Th1刺激佐剂，研究发现IL-12中p40单位与过敏原重组形成的融合蛋白能下调特异性IgE反应。

5抗IgE单克隆抗体

抗IgE单克隆抗体治疗属于非特异性免疫治疗的范围。过敏性哮喘的最后反应阶段是IgE与嗜碱性粒细胞、肥大细胞中的高亲和力受体结合，在同种过敏原再次入侵后诱发嗜碱性粒细胞、肥大细胞是否炎性介质[13]。抗IgE单克隆抗体能游离IgE相结合而降低游离IgE水平，从而缓解哮喘。现在该方案也被广泛应用于临床，也是GINA分级治疗中所推荐的治疗方法，临床主要用于糖皮质激素或支气管扩张剂应用后无效的严重性哮喘患者[14]。现在，临床上用的IgE单克隆抗体是奥马珠单抗（MAE11），这种抗体石针对人类IgE重链、轻链可变区的，临床对其哮喘治疗安全性以及有效性已经得到证明[15]。

综上所述，过敏性哮喘的临床免疫治疗主要方案为SCIT、SLIT，前者疗效更高，应用于全世界范围。而后者安全性更高，以欧洲市场为主。不论是SCIT还是SLIT都面临着过敏原试剂种类较少的局面，重组技术将是解决这些问题的一个新方向。在非特异性免疫治疗中IgE单克隆抗体相对成熟，已被大量临床实践所证实，也已被纳入过敏性哮喘疾病治疗指南当中。随着现代基因技术的突飞猛进，我们有理由相信未来将会有更多的免疫治疗方案可以有效的治疗过敏性哮喘，为患者及医者提供更多选择。

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