奥沙利铂神经毒性的预防策略与实施

【摘要】目的探讨奥沙利铂神经毒性的预防措施｡方法入选患者采用FOLFOX化疗方案,随机分为A､B 两组｡A组为观察组,卡马西平+硫酸镁+钙剂+化疗,在化疗前应用卡马西平100 mg,3次/d口服,连用5 d,硫酸镁1 g化疗前静脉推注,化疗后葡萄糖酸钙1 g静脉推注｡B组为对照组,单纯化疗｡结果随机对照研究,A组神经毒性发现率为29.4%｡B组为61.1%｡其中Ⅲ度神经毒性分别为2.9%和5.6%｡结论钠离子通道阻滞剂可预防奥沙利铂的急性神经毒性,值得临床进一步探索应用｡

【关键词】钠离子通道阻滞剂;神经毒性;预防

奥沙利铂(Oxaliplatin,L-OHP)是第三代铂类金属抗肿瘤药物,主要作用机制为通过与DNA形成加合物抑制细胞增殖,铂原子与DNA链形成铰链,阻断其复制与转录｡体内外试验显示对多种肿瘤细胞株有抑制作用,包括对顺铂和卡铂耐药的细胞株｡目前已广泛应用于胃癌､结直肠癌[1]｡奥沙利铂的毒性与顺铂不同,无肾､耳和血液的剂量限制性毒性,最常见的毒性是神经毒性[2]｡欧亚Ⅲ期临床报道奥沙利铂联合5-FU/CF的神经毒性发生率高达68%[3]｡国内文献也有报道发生率高达90.5%[4]｡因此如何预防和减轻奥沙利铂的神经毒性已引起临床医生的极大关注｡我科自2004年1月至2006年1月应用卡马西平､硫酸镁和钙剂联用预防奥沙利铂的神经毒性,现总结报告如下｡

1资料与方法

1.1病例资料入选患者70例均为住院的手术后患者,男45例,女25例,均经病理学证时为恶性肿瘤,无化疗禁忌证,均适合FOLFOX化疗方案,Karnofsky评分在70分以上,预计生存期>6个月,无神经系统疾病｡

1.2方法70例患者,其中直肠癌26例,结肠癌25例,胃癌19例｡随机分为A､B 两组,A组(观察组)34例,男24例,女10例｡直肠癌12例,结肠癌14例,胃癌8例｡采用卡马西平+硫酸镁+葡萄糖酸钙+化疗｡B组(对照组)36例,男27例,女9例｡肠癌14例,结肠癌11例,胃癌11例｡用化疗｡化疗期间患者避免冷饮及接触冷的物品｡FOLFOX方案治疗:奥沙利铂 150 mg/m2 第1天,持续3 h静脉滴注;四氢叶酸钙200 mg/d,第2～6天静脉滴注;5-FU 450 mg/m2,第2～6天,持续4 h静脉滴注｡每21天为1个周期｡

观察组:FOLFOX方案治疗同时,卡马西平100 mg,1次/d,连用6 d;葡萄糖酸钙1 g,连用2 d静脉推注,硫酸镁1 g,连用2 d静脉推注｡

对照组:FOLFOX方案治疗同时,不应用钠离子通道阻滞剂,如出现神经毒性,对症应用维生素类营养神经药物｡

1.3观察指标化疗中出现的神经毒性按照奥沙利铂Levi专用感觉神经毒性分级标准评定:0级,无感觉异常;1级:感觉异常或感觉迟钝(遇冷引起),1周内可完全消退;2级:感觉异常或感觉迟钝,21 d内可完全消退;3级:感觉异常或感觉迟钝,21 d内不能完全消退;4级:感觉异常或感觉迟钝,伴有功能障碍｡

1.4统计学方法数据采用χ2检验｡

2结果

可评价病例数为70例｡A组34例,发生感觉神经毒性1级6例,2级3例,3级1例,4级为0例,总发生率为29.4%｡B组36例,发生感觉神经毒性的1级11例,2级9例,3级2例,4级例,总发生率为61.1%｡两组比较差异有统计学意义(P

3讨论

在过去的50年间,以5-FU为基础的治疗方案已经成为结､直肠癌辅助治疗和姑息治疗的主要手段｡可即便在化疗中引入了诸如四氢叶酸钙这样的胸苷酸合成酶的调节剂,结､直肠癌患者的缓解率和中位生存期改善依然渺小｡近来,有一些新的治疗药物引入临床,其中包括唯一对结､直肠癌有显著活性作用的铂类衍生物-奥沙利铂,让我们放眼未来潜在的治疗领域｡但随之而来的神经毒性是奥沙利铂最常发生的剂量限制性毒性｡急性神经毒性的特征是快速发生的冷刺激诱发的远端感觉异常和(或)感觉迟钝｡

作为第三代铂类金属抗肿瘤药物的奥沙利铂与顺铂､卡铂无交叉耐药[5],无耳毒性､肾毒性,胃肠道反应轻,外周神经毒性是它的主要毒性反应｡早在奥沙利铂Ⅰ期临床研究时就发现其神经毒性有急性和迟发性,急性神经毒性一般在输注后数小时至几天内发生,迟发性神经毒性一般在几个疗程治疗后发生｡急性神经毒性可能通过控制奥沙利铂的输注时间(2～3 h)､避免冷饮和接触冰冷物体来预防[3]｡基础研究发现奥沙利铂引起的神经毒性发生机制可能与作用于感觉和运动神经元细胞膜上的Na+离子通道有关,使Na+离子内流幅度动作电位减弱｡国外文献[3]曾报道单用卡马西平预防毒性反应,但疗效不确定｡卡马西平作用机制是依赖性地阻滞各种可兴奋细胞膜的Na+通道,故能明显抑制异常高频放电的发生和扩散｡硫酸镁能抑制中枢神经系统的突触传递,并能抑制神经纤维的应激性[6]｡硫酸镁还能使Mg2+依赖的ATP酶恢复功能,有利于Na+泵的运转[2]｡Ca2+离子能改变电压依赖型Na+离子通道的特性,增加细胞内Ca2+离子浓度,影响细胞膜的超极化､促进Na+通道的关闭[7]｡基于此我们应用卡马西平､硫酸镁与葡萄糖酸钙联合防治奥沙利铂的神经毒性,并取得较好效果｡本组初步临床应用表明,钠离子通道阻滞剂可有效地降低奥沙利铂神经毒性的发生率,有进一步临床探索的价值｡

参考文献

1王少化,杜冠华.肿瘤合理用药.人民卫生出版社,2004:239-240.

2郑宏,潘宏铭,等.硫酸镁预防奥沙利铂神经毒性的临床观察.实用肿瘤杂志,2004,19(2):15

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3Cassidy J,Misset JZ.Oxaliplatin-related sideeffects:charasteristics and management.Semim Oncol,2002,29(5Suppl 15):11-20

4李洁,金懋林,杨伯秦,等.乐沙定联合氟尿嘧啶:甲酰四氢叶酸治疗进展期大肠癌21例分析.中国肿瘤临床,2001,28(4):265-266.

5Fischel JL,Rostagno P,Forfmento P,et al.Ternary combination of irinotecan,fluorouracil-folinic acid and oxaliplatin:results on human colon cancer cell line

s.Br J Cancer,2001,84 (4):579.

6Wilson RH,Lehky T,Thomas RR,et al.Acute oxaliplatin-induced peripheral nerve hyperexcitability.J Clin Oncol,2002,20(7):1767-1774.

7何敬东.草酸铂神经毒性的防治.中国肿瘤临床与康复,2004,11(4):324-325.

注：本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文。