时间：2023-03-22 08:05:08
【关键词】调脂灵；脂代谢酶；载脂蛋白；高脂血症模型
Abstract:ObjectiveToinvestigatethelipid-regulatingeffectsandmechanismofTiaoZhilincapsules(TZHL)onlipoproteininbloodinthehyperlipidemiaratmodel.MethodsExperimentalhyperlipidemiaratswereformedafterfeedingfattydietfor8weeks,andtheleveloflipoprotein(TG,TC,LDLC,HDLC),apolipoprotein(ApoAI,ApoB),LPLandHLinbloodwereobserved.ResultsAdministeredwithTZHLatlowdose,intermediatedose,andhighdosecouldobviouslyreducethelevelsofTC,TG,LDLCandApoB,andalsosignificantlyincreasethelevelsofHDLC,LPL,HLandApoAⅠinhyperlipemiarat.ConclusionTZHLcouldregulatetheabnormallipoproteininbloodandpreventinghyperlipidemia.
Keywords:TZHL(TiaoZhilincapsules),hyperlipemiaratmodel,lipoproteinlipase,hepaticlipase,apoproteinA,apoproteinB
调脂灵（原名：女贞丹参方）是我院中医郭姣教授在多年反复临床实践基础上总结并经临床证实疗效确切而无明显毒副作用的一个纯中药复方制剂，具有健脾益肾、疏肝理气、解毒化瘀之功效。本文在已完成不同提取工艺对调脂灵降脂作用影响的研究基础上［1］，采用高脂血症大鼠模型，探讨调脂灵对高脂血症大鼠脂代谢酶及载脂蛋白的影响，以明确其降脂作用的机理，为其临床使用提供实验依据，现将结果报道如下。
1材料
1.1主要试剂
胆固醇(上海蓝季科技发展有限公司,批号060320),脱氧胆酸钠(上海蓝季科技发展有限公司,批号060325),丙硫氧嘧啶(广州康和药业有限公司，批号050401),吐温80(天津市大茂化学试剂厂，批号20050422)，1,2丙二醇(广州化学试剂厂，批号2005112031),总胆固醇(TC)试剂盒(中生北控科技股份有限公司,批号060191),三酰甘油(TG)试剂盒(中生北控科技股份有限公司,批号060671),高密度脂蛋白(HDL)试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司,批号060081)，低密度脂蛋白(LDL)试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司，批号210041),载脂蛋白酶(中生北控生物科技股份有限公司，批号060062),脂蛋白脂酶及肝脂酶试剂盒(南京建成生物工程研究所,批号20060425)。
1.2药物
调脂灵胶囊浓缩提取物(由女贞子、白术、丹参、杜仲组成)，广东药学院药物研究所提供,浓度为1.5g生药/mL，血脂康胶囊(北京北大维信生物科技有限公司,批号国字准号Z10950029)。
1.3主要仪器
DKS26型电热恒温水浴锅(上海精密实验设备有限公司),低速离心机(北京医用离心机厂,型号LD42A),UV1800紫外可见光光度计(北京瑞利分析有限公司)。
1.4实验动物
SD大鼠，体质量180～220g,广东省医学实验动物中心提供（合格证号2005A010），符合SPF级标准。
2方法
2.1脂肪乳剂的制备
参照文献［2］报道的方法，加以改进，称取25g猪油置200mL烧杯中，加热到100℃左右使其溶解，缓慢加入10g胆固醇，搅拌至完全溶解；再加入1g丙硫氧嘧啶和25mL吐温80，充分搅匀。同时在另一烧杯中加入30mL蒸馏水和1,2丙二醇20mL，放在电炉上加热至60℃，然后加入2g脱氧胆酸钠，充分搅拌直到完全溶解。然后将两种溶液充分混匀，即制成脂肪乳剂。
2.2动物分组与模型建立
取SD大鼠60只，按体质量随机分成6组，每组10只，即正常对照组、高脂乳剂组(模型组)、高脂乳剂+血脂康组、高脂乳剂+调脂灵高剂组、高脂乳剂+调脂灵中剂组、高脂乳剂+调脂灵低剂组。除正常对照组自由摄取普通饲料外，其余组分别在此基础上每天上午按10mL/kg量灌胃给予高脂乳剂，4h后给予相应的药物，其中正常组、模型组给予等量生理盐水，连续给药8周，禁食1d(不禁水)，第2天清晨末次给药1h后先从眼眶静脉丛取血，离心、分离血清，分别测定TC、TG、HDLC、LDLC、ApoAⅠ、ApoB。然后将130U/kg肝素尾静脉注入大鼠体内，经15min全身肝素化后，从眼眶静脉丛取血，离心、分离血清，测定LPL、HL活性。
2.3血脂及相关指标测定
血清总胆固醇(TC)测定，采用氧化酶法;三酰甘油(TG)测定采用磷酸甘油酶比色法;高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)测定采用磷钨酸镁沉淀法，低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)采用聚乙烯硫酸沉淀法；载脂蛋白A(ApoAⅠ)、载脂蛋白B(ApoB)测定采用免疫透射比浊法；脂蛋白脂酶（LPL）及肝脂酶（HL）试剂盒采用铜试剂比色法。
2．4统计学处理
用SPSS10．0统计软件进行统计，数据以±s表示。
3结果
3.1调脂灵对饮食性高脂血症大鼠血脂水平的影响
模型组的TC、TG、LDLC水平均比正常对照组明显升高(P<0.01)，HDLC水平比正常对照组显著降低(P<0.01)，表明大鼠高脂血症模型造模成功。与模型组相比,调脂灵中、高剂量组均可明显降低大鼠的TC、TG、LDLC水平(P<0.05或P<0.01),高剂量组能升高HDLC水平(P<0.05)，低剂量组仅能降低TG水平(P<0.05)，并呈剂量依赖性。见表1。
3.2调脂灵对饮食性高脂血症大鼠载脂蛋白的影响
模型组的ApoAⅠ值明显比正常对照组降低，ApoB值比空白对照组显著升高，ApoAⅠ/ApoB值和正常对照组相比差异有显著性(P＜0.05），调脂灵中、高剂量的ApoAⅠ值明显比模型组升高，ApoB值比模型组显著降低,ApoAⅠ/ApoB值和对照组相比差异有显著性(P＜0.05或P＜0.01）。见表2。
3.3调脂灵对饮食性高脂血症大鼠血清脂蛋白脂酶及肝脂酶的影响
与正常对照组比较，模型组LPL、HL活性均显著下降(P＜0.05或P＜0.01)；与模型组相比,调脂灵中、高剂量组的LPL、HL活性均显著升高(P＜0.05或P＜0.01)。见表3。
表1调脂灵对饮食性高脂血症大鼠血脂的影响略
表2调脂灵对饮食性高脂血症大鼠载脂蛋白的影响略
表3调脂灵对饮食性高脂血症大鼠血清总脂酶(LPLHL)的影响略
4讨论
祖国医学认为,高脂血症属于中医“痰湿、浊阻”范畴,其发病机理为脾虚、运化功能失常、津液运行不利,湿聚为痰,痰浊滞留体内,酿成本病［3］。现代研究表明高脂膳食会引起肝脏总脂解酶、脂蛋白脂酶和肝脂酶活性的降低,造成代谢紊乱,引发高脂血症［4］。
调脂灵方中女贞子、白术、杜仲补益肝脾肾,丹参理气化痰、祛瘀解毒,诸药合用,使补中有行,补而不腻,祛邪而不伤正气。现代药理研究证实，女贞子能降低家兔血清胆固醇及甘油三酯，减少动脉粥样硬化斑块的形成；丹参能改善血液流变学、降血脂、抑制动脉粥样硬化的作用［5］。
本实验研究结果表明，调脂灵能显著降低饮食性高脂血症大鼠血清中TC、TG、LDLC的含量，提高HDLC的含量，并能降低饮食性高脂血症大鼠血清中ApoB的含量，提高ApoAⅠ的含量，使APOA/APOB的比值显著升高，还能显著提高饮食性高脂血症大鼠血清中LPL、HL、总脂酶的水平，提示调脂灵可通过多途径、多靶点调节机体脂质代谢紊乱，对冠心病和动脉粥样硬化的发生具有很好的预防作用，因此，该方对高脂血症防治有着较好的应用前景，在治疗高脂血症方面具有独特的优势。
【参考文献】
［1］郭姣,唐春萍，陈宝田.不同提取工艺的调脂康对血脂异常大鼠模型的调脂作用的研究［J］.中国实验方剂学杂志，2006，12（6）：62-63.
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［4］赵清，舒为群，高京生.饮用纯净水对大鼠脂质代谢酶及载脂蛋白的影响［J］.第四军医大学学报，2004，25（10）：945-947.
【关键词】慢性肾衰；血清脂蛋白；载脂蛋白 文章编号：1004-7484（2013）-12-6906-02
近年来认识到脂质代谢紊乱不仅是慢性肾衰易并发动脉粥样硬化的重要原因，而且促使慢性肾衰进行性进展的重要原因之一。本文对137例慢性肾衰不同病期的血清脂质、脂蛋白及载脂蛋白进行了分析，报告如下。
1对象与方法
1.1临床资料137例中例男100例，女37例，平均年龄38.7（16-65）岁，病程平均1.7年（7月-15年）。其中肾功能不全失代偿期（CRI，SCr186-442μmol/L）44例，慢性肾功能衰竭期（CRF，SCr451-707μmol/L）38例，终末期肾衰（ESRD，SCr>707μmol/L）55例。均为原发性肾小球疾病，其中肾病综合症（NS）39例，非肾病综合症（noNS）98例。全部病例均未经过血透或腹透治疗。
健康对照组40例，男25例，女15例，平均年龄37.8（18-65）岁。均为健康检查者。
1.2实验方法采早晨空腹静脉血，分离血清，当日检测。Tch、TG、HDL-C、HDL2-C、HDL3-C采用酶法测定。LDL采用公式计算。ApoAI、ApoB100均不增高，证明慢性肾衰虽多有高脂蛋白血症，但不同病期的脂蛋白改变不同。
3讨论
肾小球血管平滑肌细胞及系膜细胞上均有LDL受体，因此脂质可以在肾小球内沉积。脂质在肾小球内沉积不仅可以引起肾小球硬化，还能诱导单核巨噬细胞侵润及血小板聚集，从而释放多种生物活性介质及水解酶，产生一系列细胞因子如白介素Ⅰ、肿瘤坏死因子、血小板源性生长因子、血小板活性因子等。脂质还能促进活性氧生成增加，干扰前列腺素的合成。因此，脂质在肾小球内沉积，必然导致系膜细胞增殖，局部凝血障碍及纤维素沉积，肾小球损伤进行性发展。动物实验亦证明，高质饮食可加重肾组织及肾功能的损害。因此，近年来认为，脂质本身即是一种“肾毒性”物质。慢性肾衰时的脂质代谢紊乱，不仅使动脉硬化等心血管疾病发病率增加，同时也是慢性肾衰进行性进展的重要原因之一，本组病例各期均有不同程度的高脂血症，与文献报告一致。但本组资料发现，慢性肾衰不同病期脂质紊乱的情况并不完全相同，在CRI期，Tch、TG及LDL显著增高，但高密度脂蛋白正常；而CRF期及ESRD期LDL虽亦增高，但比CRI期低（P
载脂戴白为脂蛋白的蛋白质部分，具有载运脂质的功能，且血清含量比脂质及脂蛋白稳定。Apo AI是高密度脂蛋白的主要载脂蛋白，它是卵磷脂胆酰酶的必需激活剂，能促使动脉内皮细胞及成纤维细胞中游离胆固醇的清除，具有防止周围组织中脂肪沉积和抗动脉粥样硬化作用。Apo B100是低密度脂蛋白的主要载脂蛋白，它在调节周围组织胆固醇的代谢中起着重要作用，有促进动脉粥样硬化和刺激平滑肌细胞增生作用。可见Apo AI/ Apo B100比例在周围组织脂质沉积和动脉粥样硬化的形成中起着重要的调节作用。本组各期慢性肾衰Apo AI均降低，Apo B100亦降低，与赵榕富等报告相符。有关Apo B100在慢性肾衰时的改变文献报告不一，有升高有降低，也有正常的。有报告认为，慢性肾衰时Apo B100虽不增高，但BL7抗原决定簇的表达增加，亦可反应Apo B100在促进动脉粥样硬化中的作用。本组Apo B100虽不增加，但Apo AI/ Apo B100比例均降低，说明慢性肾衰各期抗周围组织脂质沉积作用示降低的。
一般认为，一旦发展到慢性肾衰阶段，原有的肾脏疾病对脂质代谢已无明显影响。本组观察结果发现，在CRI期，凡是肾病综合征者，Tch、TG、LDL及Apo B100均显著比非肾病综合征者为高，而Apo AI则显著低于后者，CRF期，呈肾病综合征者TG及LDL仍比非肾病综合征者高，而在ESRD期，无论是否呈肾病综合征表现，脂质、脂蛋白及载脂蛋白均无明显差异。因此，我们认为尽管慢性肾衰均存在高脂血症，但在慢性肾衰的早期，原发肾脏病对高脂血症的程度及脂蛋白改变是有一定影响的，这种影响随着肾功能损害加重而逐渐变小，至终末期肾衰，原发病对脂质改变已无影响。
【关键词】 颈动脉斑块； 粥样硬化； 脂蛋白； 载脂蛋白
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2012.25.017
动脉粥样硬化是一类有全身脂质代谢异常引起的，主要累及大型、中型肌弹力型动脉的血管硬化性疾病。及时了解和判断动脉粥样硬化的程度，可以为心脑血管疾病的预防提供更好的依据。近些年的研究发现，颈动脉粥样硬化的程度和心脑血管事件的发生有密切关系，并且其病变的出现与主动脉粥样硬化几乎同步进行。因为颈动脉位置相对表浅，易被超声所检测，是预防心脑血管疾病的重要检测指标。为了进一步研究血脂正常患者中颈动脉粥样斑块形成与血脂、脂蛋白、载脂蛋白之间的关系，为颈动脉斑块和心脑血管疾病的预防提供更多依据，笔者进行了下列研究，现将结果汇报如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 收集2006年3月30日-2011年3月30日在本院体检发现颈动脉粥样斑块且血脂水平正常的160例患者的临床资料，男91例，女69例，年龄38～59岁，平均(43.89±8.56)岁。所有患者均通过颈动脉彩色多普勒超声检查发现颈动脉斑块，通过肝功能检查发现血甘油三酯和胆固醇水平均正常。
1.2 分组方法 选择体检发现颈动脉粥样斑块的160例患者作为观察组。选择同期在本院体检未见颈动脉斑块的160例健康者作为对照组，其中男85例、女75例，年龄30～60岁，平均(43.82±6.79)岁。两组待检者性别、年龄、身高、体重差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
进一步对发现颈动脉粥样斑块的观察组患者进行CT增强扫描，通过测量颈动脉斑块的CT值并按照下列标准来评估斑块的稳定性：CT值
1.3 检测指标 于体检时抽取观察组和对照组待检者上肢静脉血5 ml，加入EDTA抗凝处理后，4 ℃、3000 rpm离心10 min，取血清检测甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、载脂蛋白A-Ⅰ(ApoA-Ⅰ)、载脂蛋白B(ApoB)。检测时采用购买于德国Bio-Rad公司的试剂盒，按照说明书逐步规范操作。
1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0软件对数据进行统计学处理，对上述数据中的计量资料采用方差分析，计数资料采用 字2检验，P
2 结果
2.1 观察组和对照组血液检查结果 两组甘油三酯和胆固醇水平差异无统计学意义(P>0.05)；检出颈动脉斑块的观察组低密度脂蛋白(LDL)和载脂蛋白B(ApoB)水平明显高于对照组、高密度脂蛋白(HDL)和载脂蛋白A-Ⅰ(ApoA-Ⅰ)水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P
2.2 观察组不同斑块性质患者血液检查结果 观察组患者中斑块性质越硬，低密度脂蛋白(LDL)和载脂蛋白B(ApoB)水平越高、高密度脂蛋白(HDL)和载脂蛋白A-Ⅰ(ApoA-Ⅰ)水平越低。见表2。
表2 观察组不同斑块性质患者各项检查结果比较(x±s)
斑块性质 LDL(mmol/L) HDL(mmol/L) ApoA-Ⅰ(g/L) ApoB(g/L)
软斑块(n=61) 2.87±0.28 1.08±0.09 1.19±0.12 1.59±0.18
中间板块(n=52) 3.38±0.47 0.89±0.07 0.98±0.10 1.81±0.13
钙化斑块(n=47) 4.10±0.39 0.71±0.09 0.73±0.08 2.08±0.35
F值 8.565 7.125 11.589 9.896
P值
2.3 观察组不同狭窄程度患者血液检查结果 观察组患者中管腔狭窄程度越重，低密度脂蛋白(LDL)和载脂蛋白B(ApoB)水平越高、高密度脂蛋白(HDL)和载脂蛋白A-Ⅰ(ApoA-Ⅰ)水平越低。见表3。
表3 观察组不同狭窄程度患者各项检查结果比较(x±s)
狭窄程度 LDL(mmol/L) HDL(mmol/L) ApoA-Ⅰ(g/L) ApoB(g/L)
轻度狭窄(n=57) 2.75±0.25 1.12±0.10 1.32±0.18 1.63±0.15
中度狭窄(n=54) 3.46±0.35 0.82±0.09 0.96±0.13 1.79±0.14
[关键词] 冠心病;载脂蛋白;脂蛋白
[中图分类号] R541.4 [文献标识码]A [文章编号]1674-4721(2010)03(c)-024-01
冠心病的发生发展与肥胖、炎症、高血脂等多种因素相关。研究表明脂质代谢异常是冠心病的重要危险因素。现将本院接收患者及健康体检人员临床观察分析报道如下:
1 资料与方法
1.1 一般资料
来自2007年3月～2009年12月徐医附院心内科住院患者80例及徐医附三院健康体检人员100例。冠心病组80例,男48例,女32例,年龄37～68岁,平均(56.42±11.20)岁。冠心病诊断依据临床表现、心电图及冠状动脉造影术。所有患者均无严重的心力衰竭、脑和肾脏疾病,无家族性血脂异常史,近3个月来未服用调脂药物。正常对照组100例,为健康体检人员,男55例,女45例, 年龄35～68岁,平均(44.0±10.8)岁。
1.2 观察内容
总胆固醇(CHO),三酰甘油(TG),高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C),低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),载脂蛋白A-Ⅰ(ApoA-Ⅰ),载脂蛋白B(ApoB)。
1.3 方法
DXC800全自动生化分析仪,酶法测定血清 CHO、TG、HDL-C、LDL-C;免疫散射比浊法测定血清ApoA-Ⅰ、ApoB。
1.4 统计学处理
数据以均数±标准差表示,应用t检验,用SPSS 13.0软件进行统计分析,以P
2 结果
冠心病组与正常组的血脂及载脂蛋白比较,见表1。
3 讨论
本研究显示,冠心病患者均存在脂代谢异常的改变,其发病率与血脂相关,以脂蛋白、载脂蛋白的改变更为明显。与正常组相比较,冠心病组TG、LDL-C、ApoB的浓度升高,差异有统计学意义,随着浓度的升高,冠心病的发病率明显增加。而血清 HDL-C、ApoA-Ⅰ水平与正常组相比,冠心病组浓度降低,差异有统计学意义,呈呈负相关的状态。
载脂蛋白与脂蛋白的代谢密切相关,血浆脂蛋白代谢受载脂蛋白的调节和控制。ApoB是LDL-C和VLDL-C的主要载脂蛋白,主要机能是作为LDL-C,受体识别标记及调控周围胆固醇代谢。研究表明ApoA-Ⅰ,ApoB水平与冠心病密切相关,可以作为冠心病的监测指标之一[2]。ApoB反映血液中LDL的数量,而 LDL-C水平与冠心病发生危险性明显正相关,血浆内ApoB水平升高,其冠心病的危险大约比低ApoB者高90%。在ApoB与 LDL-C水平同时增加的患者中,冠心病的风险几乎达到2倍。研究显示冠心病患者ApoA-Ⅰ明显降低,而ApoB显著升高,与LDL-C相比 ApoB是更强的冠心病预测因子[3]。
综上所述,载脂蛋白、脂蛋白结果异常是导致冠心病发生的重要原因。因此,对可疑患者除进行血脂监测外,还必须监测载脂蛋白、脂蛋白变化,及时纠正异常脂质代谢,以减少冠心病的发病率和死亡率,提早预防及诊断冠心病。
[参考文献]
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[2]St-Pierre AC,Cantin B,Daqenais GR,et al.Apolipoprotein-B low density lipoprotein cholesterol and the long-term risk of coronary heart disease in men[J].Am J Card,2006,97(7):997-1001.
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关键词：CT 增强扫描；颈动脉斑块；动脉粥样硬化
中图分类号: R812
文献标识码： 文章编号：1004-7484(2012)06-0010-02
颈动脉内膜纤维斑块和粥样斑块的形成会引起动脉粥样硬化的发生。颈动脉位置相对表浅、易被超声所检测，并且其粥样硬化的程度和心脑血管事件的发生有密切关系。为了进一步研究CT血管成像检测颈动脉粥样斑块与脂蛋白、载脂蛋白之间的关系，为颈动脉斑块和心脑血管疾病的预防提供更多依据，笔者进行了下列研究，现将结果汇报如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集2006年3月30日-2011年3月30日期间在我院体检发现颈动脉粥样斑块的160名患者的临床资料，男性病人91名、女性病人59名，年龄分布在38-59岁、年龄平均43.89±8.56岁。所有患者均通过颈动脉彩色多普勒超声检查发现颈动脉斑块。
1.2 分组方法
对发现颈动脉粥样斑块的观察组患者进行CT增强扫描，通过测量颈动脉斑块的CT值并按照下列标准来评估斑块的稳定性：CT值＜60 Hu判定为软斑块，60 Hu≤CT值＜130 Hu判定为中间斑块，CT值≥130 Hu判定为钙化斑块；通过测量原始颈动脉狭窄处血管直径判定血管狭窄程度：狭窄20％-49％为判断为轻度、狭窄50％-70％判断为中度、狭窄＞79%判断为重度。分别根据斑块稳定性和血管狭窄程度将观察组分为软斑块组61名、中间斑块组47名、钙化斑块组42名以及轻度狭窄者57名、中度狭窄者49名、重度狭窄者44名。
1.3 检测指标
于体检时抽取观察组和对照组待检者上肢静脉血5 ml，加入EDTA抗凝处理后，4℃、3000 rpm离心10 min，取血清检测低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、载脂蛋白A-Ⅰ（ApoA-Ⅰ）、载脂蛋白B（ApoB）。检测时采用购买于德国Bio-Rad公司的试剂盒，按照说明书逐步规范操作。
1.4 统计学方法
采用SPSS 18.0软件，对上述数据中的计量资料采用方差分析、计数资料采用卡方检验，所得结果均按P＜0.05判断为具有统计学意义。
2 结果
2.1 观察组不同斑块性质患者血液检查结果
患者斑块性质越硬，低密度脂蛋白（LDL）和载脂蛋白B（ApoB）水平越高、高密度脂蛋白（HDL）和载脂蛋白A-Ⅰ（ApoA-Ⅰ）水平越低。
表2：观察组不同斑块性质患者各项检查结果比较
2.2 观察组不同狭窄程度患者血液检查结果
患者管腔狭窄程度越重，低密度脂蛋白（LDL）和载脂蛋白B（ApoB）水平越高、高密度脂蛋白（HDL）和载脂蛋白A-Ⅰ（ApoA-Ⅰ）水平越低。
表3：察组不同狭窄程度患者各项检查结果比较
3 讨论
动脉粥样硬化的主要病理改变是动脉内膜上脂质沉积、进而引起纤维斑块和粥样斑块的形成，当继发斑块内出血、斑块破裂、血栓形成时就会导致血管腔阻塞、血流中断，最终引起心脏、大脑等靶器官的缺血性损害[1]。因此，及时了解和判断动脉粥样硬化的程度，可以为心脑血管疾病的预防提供更好的依据[2]。
颈动脉CT增强扫描可以通过CT值的测量和血管直径的测量来评估颈动脉斑块的性质及狭窄的程度[3]。根据上述研究结果可知，患者斑块性质越硬、腔狭窄程度越重，低密度脂蛋白（LDL）和载脂蛋白B（ApoB）水平越高、高密度脂蛋白（HDL）和载脂蛋白A-Ⅰ（ApoA-Ⅰ）水平越低。由此可以知道，颈动脉斑块性质以及狭窄程度与脂蛋白、载脂蛋白水平密切相关。其中，ApoB是LDL的主要成分，是体内引起动脉粥样硬化的重要因素；ApoA-Ⅰ是HDL的主要成分，具有抗动脉粥样硬化作用[4]。患者经CT增强扫描判定的斑块性质、狭窄程度与ApoB和LDL成正相关，与ApoA-Ⅰ和HDL呈负相关，能够准确的判断粥样硬化的程度及全身血脂代谢情况。
综合以上讨论我们得出结论，CT血管成像能够准确判断颈动脉的斑块性质和狭窄程度，能够为动脉粥样硬化程度及全身血脂代谢情况的评估提供有力依据。
参考文献
[1] 隆仙琴，武心萍．颈动脉斑块与同型半胱氨酸、脂蛋白(a)和超敏c反应蛋白的关系［J］．医学信息，2010，23（4）：156～158．
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资料与方法
选取我科2004年6月～2006年6月间诊断为冠状动脉粥样硬化性心脏病的(平均年龄59±18岁)病人200例，所有病人均无严重的心力衰竭、脑和肾脏疾病，无家族性血脂异常史，近3个月来未服用调脂药物。在入院后1周内经Judkins法行冠状动脉造影术。按照造影结果分为对照组：冠状动脉无粥样硬化，120例(男65例，女55例)。病例组：冠状动脉至少有1支主要血管腔狭窄＞50％，80例(男43例，女37例)。
方法 病人入院后取空腹12小时肘静脉血，离心取血清待测，所有指标均用日立7170全自动生化分析仪测定。总胆固醇、甘油三酯用酶法，载脂蛋白A。与载脂蛋白B100、ApoA1/ApoB100及脂蛋白α测定采用透射免疫比浊法，高密度脂蛋白、低密度脂蛋白用直接法。
统计学方法 数据以均数±标准差表示，组间比较用t检验，所有数据均用SPSS10.0软件包进行统计学分析。P＜0.05为差异有统计学意义。
结果
通过冠状动脉造影证实为冠心病患者的各生化检测指标与对照组比较差异有显著性，见表1。
各生化指标对冠心病患者有着不同的预测价值和有效率，见表2。
讨论
脂蛋白是血脂的存在形式，血浆脂质代谢异常实质上是构成脂蛋白的蛋白质部分一载脂蛋白的代谢异常。本研究结果显示ApoA1在冠心病组明显低于对照组(p＜0.01)。也可以认为ApoA1是人体免患冠心病的保护性因子。
ApoB100主要存在于CM、极低密度脂蛋白及LDL，占LDL蛋白总量的95％以上，LDL中的载脂蛋白主要为ApoB100，其脂蛋白颗粒与细胞膜上的LDL受体结合，进入细胞后，可抑制胆固醇合成限速酶的作用，从而使胆固醇含量升高。本研究显示ApoB100在冠心病组明显高于对照组(P＜0.01)，与冠心病的发病率呈正相关。ApoA1/ApoB100与对照组比较差异也有显著性(P＜0.01)。
LP(α)通过抑制组织型纤溶酶原激活剂的激活等机制干扰纤溶系统，促进动脉粥样硬化和血栓形成。本文研究发现冠心病病人血清LP(α)72％超过了300 mg/L，均值为452.6 mg/L，较对照组明显升高(P＜0.01)。
ApoA1/ApoB100受饮食影响较小，LP(α)的高低主要由遗传因素决定，几乎不受年龄、饮食行为及环境因素的影响。大多数学者认为ApoA100/ApoB100比值及LP(α)能更准确、更灵敏地反映动脉粥样硬化的情况，通过表2可以看出，阳性预测值、有效率最高的均为ApoA1/ApoB100(分别为93.5％、89.7％)，其次为LP(α)。
【关键词】 血脂
【摘要】 目的 探讨颈动脉粥样硬化（AS）斑块与血脂、脂蛋白及载脂蛋白相互关系，对血脂正常的颈动脉斑块患者血脂、脂蛋白及载脂蛋白进行分析，并探讨其临床意义。方法 根据颈动脉彩色多普勒超声检查结果，将患者分为斑块组137例、无斑块组100例，检测血脂、脂蛋白及载脂蛋白，对比分析。结果 AS斑块组血清总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）异常者占61.31%（84/137），正常者占38.69%（53/137）;血脂正常的AS斑块组与血脂正常的无斑块组比较，LDL-C、载脂蛋白B（apoB）含量和TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C、LDL-C/载脂蛋白A（apoA）比值升高，apoA含量和TC/apoB、apoA/apoB比值降低，差异有非常显著性（P<0.001）;斑块组TC（5.34±0.91）mmol/L，LDL-C（3.21±0.75）mmol/L，其中LDL-C<3.37mmoI/L（130mg/dl）和<2.59mmol/L（100mg/dl）占59.12%（81/137），说明多数患者TC和LDL-C含量正常或仅仅轻度升高。部分患者检测了血流变指标，仅血浆比粘度和纤维蛋白原差异有显著性（P<0.001，P<0.05）。结论 LDL-C、apoB、LDL-C/HDL-C、LDL-C/apoA升高，TC/HDL-C、apoA/apoB降低为颈动脉AS斑块形成的重要因素，特别是血脂正常的AS患者LDL-C水平正常甚至降低，而apoB已相对较高;临床医生应该充分应用颈动脉彩超检查诊断评估亚临床AS和心脑血管疾病危险性，指导调脂治疗，特别是血脂正常AS患者的治疗依从性。
关键词 动脉粥样硬化 斑块 血脂 脂蛋白 多普勒超声
A study of the relationship between blood lipid，lipoprotein，apolipoprotein
【Abstract】 Objective To study the relationship between levels of serum lipid，lipoprotein and apolipoprotein in carotid atherosclerotic plaque patients and analyse the relationship between them in carotid atherosclerotic plaque patients with normal serum lipid level.Methods Acuson Sequoia-c256the color Doppler ultrsonography，used a high-frequency transducer（7.5MHz）.The patient’s head was placed on a pillow and turned slightly away from the side being scanned.After applying ultrasound get along the sternocleidomastoid muscle border on the neck，the transˉducer was placed above the clavicle.Both sides of the common carotid artery and the origin of the internal carotid artery and the external carotid arterywas evaluated by grayscale imaging，to determine the intima-media thickness for vessel wall，the smooth or irregular，the atherosclerotic plaque，and obtained Doppler information.The thickness of projecting≥1.3mm was divided into the group with plaques and the thickness≤1.0mmwere divided into the group without plaques according to the results of color Doppler sonography.The patients with plaques137，men72and women65，age40to89years，mean age70.34±8.33;the patients without plaques100，men46and women54，age51to88years，mean age67.52±7.54.All the patients were measured serum lipid，lipoprotein and apolipoproˉtein levels and were compared.Results The levels of serum total cholesterol（TC），low-density lipoprotein cholesˉterol（LDL-C），high-density lipoprotein cholesterol（HDL-C），triglyceride（TG）showed a abnormal in the group with plaques only of61.31%（84/137）and showed a normal in the group without plaques of38.67%（53/137）.The LDL-C，apolipoprotein A（apoA）&B，TC/HDL-C，LDL-C/HDL-C，TC/apoB，LDL-C/apoA，apoA/apoB in the plaque patients with normal blood lipid were significantly different from those in the group without plaques（P<0.001）.The group with plaques were TC（5.34±0.91）mmol/L and LDL-C（3.21±0.75）mmol/L remarkably，38.7%had LDL-C<3.37mmol/L and20.4%had LDL-C<2.59mmol/L，in total59.1%（81/137）.Although they noted plaques between both normal TC，LDL-C levels and decreasing TC，LDL-C levels.Conclusion Both increased LDL-C，apoB，LDL-C/HDL-C，LDL-C/apoA and decreased TC/HDL-C，apoA/apoB are important factors of carotid atherosclerotic plaques formation.Remarkably，atherosclerotic patients with LDL-C normal level achieve the same event reduction as those with apoB higher levels;plaque burden，rather than plasma lipid values，should be the target of therapy.Color Doppler sonography is considered the first step in the diagnostic work-up of carotid atherosclerotic，and its potential for evaluating cardiovascular and cerebrovascular risk prediction.
Key words atherosclerotic plaque blood lipid lipoprotein Doppler sonography
近十年来采用影像技术检出和测量颈动脉粥样硬化（AS）斑块取得了不断的进步，己被积极地推广为早期预防心血管疾病的有效检查手段，特别是血脂正常的冠心病（CHD）患者和AS患者 ［1］ 。本文应用彩色多普勒超声检出137例颈动脉AS斑块患者，并作血脂分析，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本组237例均为2003年3月～2004年2月我院住院或门诊患者，采用成组设计，根据颈动脉彩色多普勒超声检测结果，将患者分为两组，全部病例均检测血脂、脂蛋白及载脂蛋白。斑块组137例，男72例，女65例，年龄40～89岁，平均（70.34±8.33）岁;高血压（HPT）45例，糖尿病（DM）11例，HPT合并冠心病（CHD）12例，HPT合并DM25例，头昏27例，慢性支气管炎13例。无斑块组100例，男46例，女54例，年龄51～88岁，平均（67.52±7.54）岁;近期发生高血压30例，慢性支气管炎18例，头昏待诊31例，体检21例。
1.2 方法
1.2.1 颈动脉多普勒超声检查 采用美国Acuson Sequioa-c256彩色多普勒超声仪，探头频率7.5MHz，由专人操作。
患者取平卧位，充分暴露颈部，头略偏向对侧，探头沿胸锁 乳突肌外缘纵横切，扫查观察颈总动脉和颈内动脉、颈外动脉起始段（分叉后30cm内）内膜-中层是否光滑，厚度≥1.3mm并突向管腔内视为AS斑块形成 ［2］ ;内膜-中层厚度≤1.0mm视为无斑块。
1.2.2 血清测定 所有受试者均于清晨7:30～8:30空腹取肘静脉血，采用比色测定酶学方法（澳斯邦生物工程有限公司试剂）测定血清TG、TC、LDL-C、HDL-C、apoA、apoB。
1.3 统计学方法 所有数据均以均数±标准差（ˉx±s）表示，采用t检验，两组LDL-C不同水平含量比较采用百分比（%）表示。
2 结果
2.1 两组TG、TC、LDL-C、HDL-C单项或多项异常的比较 斑块组异常者占61.31%（84/137），正常者占38.69%（53/137）。
2.2 两组血脂、脂蛋白、载脂蛋白含量及其相互比值的比较 斑块组TC、LDL-C、apoB、LDL-C/HDL-C、LDL-C/apoA高于无斑块组，差异有非常显著性（P<0.001）;apoA，apoA/apoB低于无斑块组，差异有非常显著性（P<0.001），见表1、表2。
表1 两组血脂、脂蛋白及载脂蛋白含量比较 （略）
表2 两组血脂、脂蛋白及载脂蛋白相互比值比较 （略）
2.3 斑块组LDL-C不同水平含量比较 LDL-C<3.37mmol/L和<2.59mmol/L占59.12%（81/137），见表3。
2.4 血脂正常的53例斑块组和72例无斑块组血脂、脂蛋白、载脂蛋白含量及其相互比值的比较 斑块组LDL-C， apoB，TC/HDL-C，LDL-C/apoA高于无斑块组，差异有非常显著性（P<0.001）;apoA/apoB低于无斑块组，差异有非常显著性（P<0.001），见表4、表5。
表3 两组低密度脂蛋白胆固醇不同水平含量比较 （略）
表4 血脂正常的两组血脂、脂蛋白及载脂蛋白含量比较 （略）
表5 血脂正常的两组血脂、脂蛋白及载脂蛋白相互比值比较 （略）
2.5 两组血流变指标及血糖比较 部分患者检测了血流变指标和血糖，两组相比，血糖水平差异有显著性（P<0. 05），血流变指标中仅血浆比粘度和纤维蛋白原水平差异有显著性（P<0.001和P<0.05），见表6。
表6 两组血流变指标及血糖比较 （略）
3 讨论
美国“国家胆固醇教育计划”ATPⅢ指南提出:10年内患CHD的危险在10%～20%者，LDL-C水平应<130mg/dl;10年内患CHD的危险>20%或患有糖尿病者，LDL-C水平应<100mg/dl ［1］ 。本组结果显示:斑块组TC（5.34±0.91）mmol/L，LDL-C（3.21±0.75）mmol/L，说明多数患者TC和LDL-C含量正常或仅仅轻度升高;其中有38.7%LDL-C<3.37mmol/L（130mg/dl），有20.4%LDL-C<2.59mmol/L（100mg/dl），合计占59.1%（81/137），说明LDL-C浓度可相对正常甚至降低，而apoB已相对较高（TC/apoB、apoA/apoB降低）。提示临床医生应该充分应用颈动脉彩超检查评估患者的心脑血管疾病危险性，仅凭血清血脂检测结果可能会给医生对患者的诊断和调脂治疗，以及患者的配合造成?定程度的误导。
许多研究发现颈动脉AS与心脑血管疾病有良好的相关性，发生严重心血管事件的高危疾病是CHD和AS（外周动脉和颈动脉） ［1～3］ 。本组结果显示:斑块组TC、LDL-C、apoB升高，HDL-C、apoA降低与无斑块组比较差异有非常显著性（P<0.001和P<0.01）;尤其是血脂正常（占38.69%）的斑块组LDL-C、apoB、TC/HDL-C、LDL-C/apoA升高（P<0.001），apoA/apoB、TC/apoB降低，与无斑块组比较差异有非常显著性（P<0.001和P<0.02）。进一步说明了apoB及含apoB的LDL-C水平升高与AS发生的关系，血浆apoB是形成早发性AS的主要危险因素 ［
4］ 。
斑块组中有HPT患者82例，占59.85%（82/137），在 HPT条件下，血流剪切应力和环形张力均异常升高，使弹性大动脉的弹力层发生结构重排，动脉中层退行性变，血管扩张;通过血流机械力和血管紧张素Ⅱ对血管内皮细胞、血管平滑肌细胞等的直接作用，引起动脉内膜病变，促进AS斑块的发生和发展 ［5］ 。
AS斑块的形成机制较复杂，有多种因素参与。血流变指标中血浆比粘度、纤维蛋白原含量斑块组高于无斑块组，差异有显著性（P<0.001和P<0.05），血液粘度增高、血流速减慢、血管壁的切变应力增高，致血管弯曲及分叉处更容易形成斑块 ［6］ 。血糖水平斑块组高于无斑块组，差异有显著性（P<0.05），新近的研究发现胰岛素抵抗常发生在2型糖尿病患者，血脂异常呈致动脉硬化脂蛋白表型:LDL-C/HDL-C比率的增高和同时伴有TC升高 ［7］ ，斑块组2型糖尿病患者37例，占27.18%（37/137），多数糖尿病患者并无显著的LDL-C增高，
但其水平足以引起AS。
近年来国外学者利用电子束CT（Electron beam tomograˉphy）诊断冠状动脉钙化与血脂的对照研究，并指导临床调脂治疗取得了良好的效果;Hecht HS等用电子束CT检出的822例冠状动脉钙化患者中，LDL-C<130mg/dl（3.37mmol/L）232例，<100mg/dl（2.59mmol/L）82例，共占38.2%（314/822） ［8］ ，认为影像学有助于无症状AS斑块的早期诊断，作为治疗指征比血脂更有价值 ［9，10］ 。Vit A等报道经手术证实，彩色多普勒超声与CT扫描颈动脉AS斑块检出率相等，估计血管腔狭窄程度阳性率92.3%，阴性率95.0%，略低于CT;认为颈动脉AS斑块的诊断彩超应作为首选，对指导外科手术有较高的价值 ［11］ 。斑块形成是AS的明显特征，它可以反映AS的程度。颈动脉解剖位置表浅易于显示，是反应全身血管病变的良好窗口。颈动脉彩超检查不仅可为诊断评估亚临床AS及心脑血管疾病的调脂治疗提供依据，还可提供诸如斑块的大小、性质及血管腔狭窄程度等的详尽资料，见图1、图2。临床脑缺血症状的发生，既可由纤维钙化的稳定性硬斑逐渐增大阻塞管腔所致，也可由富含脂质的易损性软斑或混合斑破裂引起。
LDL-C、apoB、LDL-C/HDL-C、LDL-C/apoA升高，TC/HDL-C、apoA/apoB降低为颈动脉AS斑块形成的重要因素，特别是血脂正常的AS患者LDL-C水平正常甚至降低，而apoB已相对较高。临床医生应该充分应用颈动脉彩超检查诊断评估亚临床AS和心脑血管疾病危险性，指导调脂治疗，特别是血脂正常AS患者的治疗依从性。
（本文图片略）
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关键词：载脂蛋白E；血脂代谢；脂蛋白肾病
载脂蛋白E（Apolipoprotein E，ApoE）于1973年由Shore等[1]首先在正常人血浆的极低密度脂蛋白（Very low density lipoprotein，VLDL）中发现。ApoE在血浆转运胆固醇方面起着重要作用，其可降低血循环中的胆固醇浓度，从而调节血脂水平及降低动脉粥样硬化性心血管疾病发生风险。最近越来越多关于脂蛋白肾病（Lipoprotein glomerulopathy，LPG）的病例被报到，对脂蛋白肾病的深入研究也引发了对ApoE基因多态性在影响血脂水平及血管病变的新认识[2]。
1 ApoE结构与功能
1.1 ApoE结构 人ApoE是一种由299个氨基酸残基组成的糖蛋白，主要在肝脏中合成，其他如脑、肾上腺、、皮肤、肾脏、脾脏也能合成。ApoE二级结构中的α-螺旋结构及β-折叠结构可以保持ApoE分子的稳定性，但其三级结构松散、易变，在水中易聚合，直到2011年Chen，J.等[3]的研究才完成ApoE3精确拓扑学结构的测定，并证明这种拓扑学结构可以保证参与脂质转运的ApoE有着最佳的受体结合活性。ApoE各结构域与其功能密切相关，在其N-末端中包含识别低密度脂蛋白受体（LDLR）以及硫酸乙酰肝素糖蛋白（HSPG）的位点，而C-末端结构域与脂类结合密切相关，其通过末端巨大的疏水表面启动ApoE与脂类、HSPG、β淀粉样肽的反应。
1.2 ApoE基本功能 ApoE通过C-末端结构域与脂类结合，成为乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、中等密度脂蛋白（IDL）及一部分高密度脂蛋白（HDL）的重要组成成分。肠道分泌的CM及肝脏分泌的VLDL入血循环后在脂蛋白脂肪酶的作用下被分解，脂蛋白残余颗粒上的ApoE可以通过HSPG通路或者与肝细胞内LDLR结合，使其被摄取入肝，从而降低血循环中血脂水平。ApoE还可影响VLDL颗粒的产生，其在肝细胞内的表达可以促进VLDL的肝内组装和分泌，过表达ApoE可以造成VLDL、TG过度产生，从而导致高甘油三脂血症[4]。因此，ApoE作为血液中重要的载脂蛋白之一，对脂类代谢有着至关重要的作用。
2 ApoE基因多态性与血脂代谢
2.1 ApoE基因多态性 人ApoE基因位于19号染色体的长臂，该基因有4个外显子和3个内含子。ApoE通过点突变成为复等位基因，在第4个外显子同一基因位置上有ε2、ε3、ε4这3种主要的等位基因，分别编码E2、E3、E4三种蛋白质。这三种ApoE蛋白在第112及158位氨基残基上存在差异，主要是精氨酸（Arg）及半胱氨酸（Cys）的变化。E3（112-Cys-158-Arg）最常见，通常被认为是ApoE的野生型，E2（112-Cys-158-Cys）及E4（112-Arg-158-Arg）则为E3的突变型。
2.2 ApoE2及ApoE4相关血脂异常 研究发现ApoE2与III型高脂血症有着重要关系，其主要原因是ApoE2与LDLR结合的受损。ApoE2与野生型ApoE3主要差别位于第158位氨基残基的变化，这个位点正好位于LDLR结合区域上。正因为该位点由精氨酸变为了半胱氨酸，使ApoE2在158位点上与第150位点上氨基残基形成盐桥，然后第150位点上的氨基残基与受体结合区域上的结合位点发生变化，ApoE2与LDLR结合受损，引起富含甘油三脂的脂蛋白的清除受损，导致血中甘油三酯水平明显升高，引起III型高脂血症[5]。
ApoE4作为三种常见ApoE表型之一，其对血脂代谢最直接影响是在会明显升高TC、LDL-C水平，增加动脉粥样硬化的发生，除此之外还能影响神经细胞代谢，导致阿尔茨海默病的发生。Frieden，C等[6]比较了63种哺乳动物与人ApoE4分子序列，发现在ApoE中有7个与功能相关的高度保守区域。区别E3与E4的第112位氨基残基位点未在保守序列中，因此E3与E4可结合的脂类种类没有明显差别，但二者功能差异巨大可能是因为ApoE与不同物质结合时会发生构象改变[7]。因E3及E4在不同构象的平衡比率上存在差异，这种平衡比率的差异会导致不同种类脂类结合效力的改变，E4主要结合至VLDL上，因为与VLDL过高的亲和力导致VLDL残余粒子清除受阻，最终影响TC的清除，使动脉粥样硬化风险增高。
3 ApoE基因多态性与脂蛋白肾病
随着ApoE各种突变体的发现以及关于其基因多态性研究的深入，越来越多与ApoE基因多态性相关的疾病被发现。脂蛋白肾病（LPG）是一种罕见的以肾小球内脂蛋白栓子形成及血脂代谢异常为主要表现的的肾脏疾病，从1987年Saito，T.等[8]首次报道LPG至今，大概有将近200例脂蛋白肾病病例被报道，这些病例集中在中国以及日本。
3.1 LPG发病机制及相关突变定位 LPG存在家族聚集现象，且LPG患者即使予以换肾治疗，仍有高复发倾向，说明LPG发病与遗传相关。早期研究发现LPG是一种常染色体隐性遗传性疾病，随后被证实其与ApoE基因突变相关，尤其是某些特定氨基酸位点的点突变，这些突变几乎都发生在ApoE分子的N-末端，而LDLR位点上的突变会影响ApoE清除并导致脂质代谢异常。
ApoE-Sendai与ApoE-Kyoto是LPG最常见的ApoE突变类型，分别于1997年及1998年被发现，均为单一氨基残基位点上精氨酸的点突变，前者位于第145位，后者位于第25位。ApoE-Sendai与ApoE-Kyoto同LDLR结合的能力均明显下降，前者只有正常ApoE的5%，提示ApoE-Sendai突变使ApoE从肾小球的清除受损[9]。在随后的研究中，有大约20余种突变被相继发现。关于ApoE-Chicago（Arg-147-Pro）的研究发现其能增加对肾小球毛细血管壁的结合能力，影响ApoE在肾脏的清除，导致ApoE在肾小球发生沉积[10]。综上所述，常见的关于LPG的ApoE突变可以使载脂蛋白的转运受限或与肾小球结合力升高，从而使载脂蛋白在肾小球毛细血管袢沉积。
随着基因研究的深入，非编码区在生命活动中所起的作用也越来越受人关注，非编码区序列可通过对编码蛋白表达、剪切、修饰折叠进行调节，因此一些LPG患者进行基因测序未检测到ApoE基因突变可能与非编码区的改变相关[11]。此外，ApoE2对LDLR的结合能力也明显低于ApoE3，ApoE2型纯合子个体与III型高脂血症密切相关，虽然也有少量出现肾脏脂质沉积的案例被发现，但都缺乏肾小球脂蛋白栓子。由此得出，LPG的发生不能以ApoE基因编码区突变、蛋白受体识别异常等单一因素来解释，而是一种多因素调控的过程。所以，关于LPG的发病可能还存在的机制亟待进一步被发现。
3.2 LPG病理特征及临床表现 目前LPG诊断需要依靠肾脏活检，通过病理活检发现LPG患者有肾小球硬化、间质增生，球内毛细血管袢高度扩张，袢内充满大小不一网状、不嗜银脂蛋白栓子，这些栓子ApoE、ApoB染色阳性。Ricardo，SD等[12]发现LPG不是单纯的肾小球硬化，其与肾小球硬化症的病理特征不一致，后者表现为肾脏脂质沉积，大量脂蛋白增加，促进巨噬细胞的吞噬，形成泡沫细胞浸润血管壁，而LPG是脂蛋白堆积在巨噬细胞外形成栓子，这也成为了解释LPG患者少有肾脏外全身性血管病变的原因之一。
脂蛋白肾病的主要临床症状为肾脏损害及血脂异常，前者表现为大量蛋白尿以及肾脏体积增大，少数患者可见镜下血尿，严重者可导致终末期肾衰。后者表现为ApoE明显升高，部分患者可出现TG升高，与III型高脂血症类似。LPG患者另一显著特点是肾脏之外少见血管病变。Tavori，H.等[2]关于ApoE-Sendai的动物模型研究发现巨噬细胞可能表达少量ApoE-Sendai，而这并不增加脂蛋白肾病发生的风险，还能通过降低动脉壁炎症及血脂水平从而减小动脉粥样硬化发生风险，并且即使高剂量的ApoE-Sendai仍然能降低动脉粥样硬化发生风险。而ApoE-Sendai造成的脂蛋白肾病是通过肾小球脂质沉积导致的肾功能损害。以上研究解释了为何LPG患者中肾脏之外少见血管病变，还间接阐明了LPG相关ApoE突变基因携带者无明显临床症状的原因。
3.3 LPG的治疗 目前LPG的治疗尚无有效方法，他汀类及贝特类药物对减少蛋白尿可能有一定作用。Xin.Z[13]等发现通过葡萄球菌A蛋白（SPA）免疫吸附可以明显降低蛋白尿，减少肾小球内脂蛋白栓子数量。但遗憾的是治疗后12个月后，患者蛋白尿量又回到了基线水平。包括换肾治疗在内的疗法仅能改善症状，延缓疾病发展，无法根治。Chen，H.K.等[14]发现某些称为"结构矫正因子"的小分子量化合物能影响ApoE4的折叠机制，使其结构趋向ApoE3，从而减小ApoE4带来的神经毒性，可用于ApoE4相关阿尔茨海默病的基因层面治疗。因此，类似"结构矫正因子"的发现也许能对LPG的基因层面进行治疗，而这将是我们接下来研究的目标。
综上所述，病理活检是诊断LPG的重要手段，因不同ApoE突变所致的LPG病理特征及临床表现，甚至治疗方式不尽相同，ApoE基因测序才是LPG最重要的诊断标准。对于LPG的治疗，目前还存在太多争议，现在很难确定何种治疗方式对LPG有效，或者仅仅对某一类突变所致的LPG有效，而这也是LPG研究的一大难点。目前全球对脂蛋白肾病的报道较少，但其实在东亚地区可能并不少见，基因检测技术限制了这类病例的收集与研究。因此，对病理活检诊断的LPG进行有效ApoE基因检测是我们未来研究方向。
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[关键词]冠心病；载脂蛋白B；载脂蛋白E；血管紧张素原；基因；多态性
[中图分类号] R541.4 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2011）19-04-03
The Research of Apolipoprtein B，E and Angiotensinogen Gene Polymorophisms in Predisposition to CHD
MA Juan ZHANG Hongqing WANG Wei TIAN Qing
Department of Cardiology，The First People’s Hospital of Kunming City，Kunmimg 650011，China
[Abstract] Objective To explore the relationship of apolipoprotein B，E（ApoB，ApoE）and angiotensinogen（AGT）gene polymorphism with coronary heart disease（CHD）. Methods Gene chip technology was performed to analyze ApoB XbaⅠ、ApoE 112/158 and angiotensinogen gene polymorphism. The allele frequency and gene type distribution were compared between groups. ResultsThere was a significant difference in the distributuion of Apo B，ApoE and AGT gene type between patients and controls（P＜0.05）. The frequency of X+X+ genetype and X+ allele of ApoB were significantly higher in patients with CHD than controls（P＜0.05）；the frequency ofε3/4、ε4/4 genetype andε4 allele of ApoE112/158 were higher in patients with CHD than controls（P＜0.05）. AGT-TT gene type was related with CHD significantly（P＝0.003）and T allele was more frequent significantly in CHD group than controlls（P＜0.05）. ConclusionThe Apo B，ApoE and AGT gene polymorphism may be the risk factors of CHD；X+ allele of ApoB Xba Ⅰ andε4 allele of ApoE gene and T allele of AGT gene might be the geneticmarkers of CHD.
[Key words] Coronary heart disease；Apolipoprotein B；Apolipoprotein E；Angiotensinogen；Gene；Polymorphism
冠心病（CHD）是严重危害人类健康的常见心血管疾病，病因是由遗传因素和环境条件共同决定的，在CHD的发生和发展中，遗传因素可能更为重要。近年来已相继研究发现了一些与之相关致病或易感基因，其中包括血管紧张素原（AGT）、亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因、一氧化氮合酶（NOS）基因以及脂质代谢相关基因位点等，这些基因结构和（或）表达异常可导致CHD，但各地报道不一，未见基因芯片联合分析ApoB、ApoE及AGT基因多态性与CHD相关性的报道，本研究应用基因芯片技术联合检测多个基因多态性及等位基因频率，分析它们与CHD的相关性。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2005～2006年昆明市第一人民医院心内科收住的CHD患者89例，符合缺血性心脏病（IHD）的命名和诊断标准，均为冠状动脉造影证实冠状动脉病变患者；其中男62例，女27例，平均年龄（60.01±12.40）岁。同期78名非CHD患者作为对照组，均行冠状动脉造影术无冠脉病变；其中男44例，女34例，平均年龄（64.27±11.28）岁。两组患者一般资料（平均总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯、心脏超声心动图测平均左室舒张末径、平均左室收缩末径、左室射血分数）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。
1.2方法
采用基因芯片检测技术，结合PCR体外扩增方法，检测人类冠心病相关基因ApoB Xba I、ApoE112/158、AGT M235T的多态性情况。
1.2.1标本采集 用一次性无菌注射针头采集被检者静脉血0.5mL，收集于含50μL的2%EDTA溶液的1.5mL的无菌离心管中，盖上管盖，上下颠倒数次使混匀。
1.2.2 存放 上述血样在2～8°C保存，保存期不应超过3周；在-20°C保存期半年，-80°C可长期保存，但严禁反复冻融。
1.2.3扩增 采用适用0.2mL扩增管并有热盖的PCR扩增仪。
1.2.4 杂交 在芯片杂交过程中采用温控精度为±0.5°C的恒温设备（BaiO FLWS-526全自动杂交仪）进行杂交。
1.2.5 识读 在芯片杂交信号检测时采用BaiO BE-2.0生物芯片识读仪识读。图像Array Docctor软件分析可自动输出检测结果，最后检测出ApoB Xba I、ApoE112/158及AGT M235T基因的多态性位点。
1.3 质量控制
在每次检测中都应设置阴性、阳性、对照品。产品检测过程中，若软件对“标志列、阴性、阳性对照”三者进行判断后，输出其中之一为“不合格”，则实验无效。
1.4 结果判断
由软件自动判断并输出结果。当软件判断标志列、阴性、阳性对照均合格时，会自动输出检测结果。见表1。
1.5 统计学处理
采用SPSS11.0软件包作统计学处理。ApoB Xba I、ApoE112/158及AGT M235T基因型和等位基因频率之间的比较用χ2检验，同时计算优势比（OR）及95%可信区间（95%CI）。
2结果
2.1 AGT M235T基因型及等位基因频率的分布情况
CHD组以AGT-TT基因型最常见，对照组AGT-MT基因型最常见；CHD组AGT M235T基因型分布与对照组相比有明显差异（P＜0.05），易感等位基因T频率高于对照组（P=0.01，CI=0.339～0.864；OR=0.541），显示AGT基因多态性与CHD发病存在关联。见表2。
2.2 ApoB Xba I基因型及等位基因频率分布
CHD组及对照组ApoB Xba Ⅰ基因型均以X+X+型最常见，CHD组X+X+基因型明显高于对照组，两组基因型分布相比均有显著差异（P＜0.05），CHD组等位基因X+频率明显高于对照组（P＜0.05，OR=3.46，CI=1.554～7.681）。显示ApoB基因多态性与CHD发病存在密切关联，等位基因X+与CHD发病正相关。见表3。
注：与对照组比较，*P＜0.05
2.3CHD组ApoE112/158 基因型及等位基因频率分布等位基因频率情况
CHD组ApoE112/158等位基因频率：ε3＞ε4＞ε2；对照组ε3＞ε2＞ε4；CHD组以ε3/3型最常见，ε3/4型次之；对照组以ε3/3型最常见，ε2/3型次之两组基因型分布相比均有显著差异（P＜0.05）；冠心病组ε3/4、ε4/4基因型频率明显高于对照组（P＜0.05），ε4等位基因频率明显高于对照组（P＜0.05，OR=2.301，CI=1.203～4.398），两组的ε3等位频率没有明显差异，显示ApoE基因多态性与CHD发病存在密切关联，ε4等位基因与CHD发病正相关。见表4。
2.4 AGT-TT, ApoE-ε4/4,ApoB- X+X+联合基因型分布情况
在CHD组未发现AGT-TT、ApoE-ε4/4、ApoB-X+X+基因型联合出现。
3 讨论
近年来由于研究手段的进步，人们对CHD的遗传背景给予了更多的关注，其中AGT M235T多态性与冠心病的关系倍受重视。AGT-TT基因型可能通过协同效应增加促血管紧张素Ⅱ的生成而增加了CHD的发病危险。1995年Katsuya等[1]进行AGT M235T多态性的调查，发现AGT基因的T/T型频率在CHD组为21.9%，显著高于对照组的14.5%，AGT T/T型是CHD的独立危险因素。梁茜等[2]研究发现AGT的基因多态性可能是中国老年人CHD的独立危险因素。本研究也观测到CHD组AGT M235T基因型分布与对照组相比有显著差异，AGT-TT型及T等位基因频率均明显高于对照组，提示AGT M 235T多态性与CHD发病有关。
脂质代谢紊乱是致动脉粥样硬化（AS）及CHD发生的最重要的危险因素。目前发现ApoB基因cDNA第7673位核苷酸C-T突变，产生了一个XbaⅠ切点，即X+等位基因，它与脂质代谢紊乱密切相关。Guzman等[3]研究发现在高血脂女性患者中ApoB XbaⅠ基因多态性与总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDLC）水平增高显著相关。李莎等[4]研究发现具有冠心病家族背景的X+等位基因的个体显著高于对照，而且相应的TC、LDLC和ApoB100水平也明显高于对照组，它们是汉族人群中冠心病发病的重要遗传标记。资料表明[5]（浙南地区）正常人组Apo B基因的多态Xba Ⅰ酶切位点以X-占优势，而CHD组XbaⅠ酶切位点以X+频率为优势，和正常人组对比差别显著。本研究结果示CHD组ApoB XbaⅠ基因型分布与对照组相比有明显差异，CHD组X+X+基因型及等位基因X+频率明显高于对照组，与国内报道一致，提示ApoB XbaⅠ的基因多态性是CHD遗传危险因素，等位基因X+是CHD的重要遗传标记。
ApoE基因多态性是决定血脂水平进而影响动脉粥样硬化病变发生发展的遗传因素之一。不同的ApoE表型对CHD的易感性不同，研究表明有ε4等位基因CHD的发生频率最高，而ε2等位基因可能由于有两个游离的巯基，因此ε2者较少患CHD、颈动脉疾病或中风，对心血管具有保护作用。Kolovougd等[6]通过大批量标本研究发现基因多态性并没有性别的差异性。Banaresvg等[7]发现ApoEε4等位基因和冠心病有着很大的关联，并且呈现年龄依赖性，是一个非常重要的遗传因素。本文CHD组ε3/4、ε4/4基因型和ε4等位基因频率明显高于对照组，ε2等位基因频率明显低于对照组，显示ε4等位基因与CHD发病存在密切关联。两组的ε3等位频率没有明显差异。本研究结果和国内外相关报道一致，支持ApoE等位基因多态性与冠心病之间存在关联，提示ε4等位基因是动脉硬化发生的潜在因素，为冠心病的易患因子，而ε2等位基因对冠状动脉粥样硬化的发展可能有保护作用。
本研究应用基因芯片技术，将中国人的AGT、ApoB、ApoE基因型探针固定于同一张基因芯片表面，利用碱基互补配对原理进行杂交，通过检测探针分子杂交信号强度，在同组人群同时检测多种CHD易感基因的多态性位点，其特点是高效、快速、自动微型化、高通量、高度并行性及高度敏感性，有着广泛的应用前景。对于多基因病包括，使用基因芯片技术进行基因多态性联合分析比单一基因更有价值，将来可根据不同基因型进行个体化预防、治疗和病情随访。
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（收稿日期：2011-03-08）
［关键词］ 脑梗死；血脂；脂蛋白；载脂蛋白；C反应蛋白
中图分类号：R743.3
文献标 识码：A
文章编号：1009_816X(2011)05_0366_03
DOI:10.3969/j.issn.1009_816X.2011.05.14
动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一种炎性病变，越来越多的证据表明，炎症反应 在脑动脉硬化形成过程中发挥着重要的作用。C反应蛋白(CRP)是机体急性时相反应蛋白,在 加重炎症反应及斑块破裂甚至促发局部血栓形成过程中起一定的作用。血脂、脂蛋白、载脂 蛋白被认为是影响脑动脉硬化的因素，有研究表明，脂蛋白、载脂蛋白水平是急性心血管事 件的炎性标记物［1］，本文旨在探讨急性期脑梗死患者血脂、脂蛋白、载脂蛋白水 平与C反应蛋白的关系，以期为脑梗死的防治提供依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料：选择2010年5月至2010年11月在我院神经内科住院的急性脑梗死患者105例 ,诊断参照1996年第四届全国脑血管病学术会议修订的统一标准［2］,全部病例均经 头颅CT或MRI证实,并明确梗死部位。其中男60例,女45例,年龄55～91(67.19±12.12)岁； 前循环梗死69例，后循环梗死36例；高血压病25例；糖尿病13例；冠心病37例；既往均无脑 梗死病史；排除近3个月内应用具有免疫调节作用药物、近期有手术及外伤病史、出血性脑 血管病、感染、肿瘤、血液病、自身免疫性疾病以及严重的肝、心、肾功能损害病人。
1.2 方法：入院后第2天晨起空腹肘静脉取血送检血脂、脂蛋白、载脂蛋白、C反应蛋白。 C 反应蛋白试剂盒购自北京九强生物技术有限公司，血脂、脂蛋白、载脂蛋白试剂盒购自德赛 诊断系统（上海）有限公司，采用免疫透射比浊法进行上述指标的检测，严格按照试剂盒说 明操作，随批质控，C反应蛋白正常参考值为0～6mg/L。检测仪器为日立7600型全自动生化 分析仪。
1.3 统计学处理：应用SPSS17.0统计软件进行数据统计分析,所有指标均行Kolmogorov S mirnov法正态性检验，相关性采用spearman相关分析，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
血脂、脂蛋白、载脂蛋白检测结果见表1。对所有数据进行正态性检验，结果显示甘油三酯 、高密度脂蛋白(HDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)和C反应蛋白P值均小于0.05，呈非正态分布 ；总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)、载脂蛋白AI（apoAI），载脂蛋白B(apoB)，载脂蛋白B/ 载脂蛋白AI(apoB/apoAI)P值均大于0.05，呈正态分布。采用spearman相关分析，结果显示 ，apoAI与C反应蛋白呈负相关（r=-0.22，P＜0.05）（图1）,apoB/apoAI与C反应蛋 白呈显著正相关(r=0.34，P＜0.01）（图2）。
3 讨论
血脂异常是动脉粥样硬化性血管疾病最重要的危险因素之一，与其发生、发展和预后等有密 切关系。总胆固醇、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和甘油三酯已列为临床 实验室的常规血脂检测项目。近年来，国外发表了大量有关载脂蛋白Al(apoAl)、载脂蛋白B (apoB)的长期前瞻性和回顾性研究，结果显示apoAl，apoB及apoB/apoAl比值在预测心脑血 管疾病方面更优于常规脂质谱测定。因此，反映致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒总和的ApoB和反 映抗动脉粥样硬化HDL颗粒总和的apoAl可能比其他常规脂质指标更能准确反映脑卒中风险。
C反应蛋白是一种有高度敏感性的炎性标记物,直接参与和影响了动脉粥样硬化形成过程以及 粥样硬化斑块破裂,因此,C反应蛋白在缺血性脑卒中发生和发展过程中起一定作用。C反应蛋 白是一种典型的人类急性期蛋白，主要由肝脏合成。当机体遭受组织损伤或病毒侵染时，C 反应蛋白的血浆浓度会迅速升高，因而在临床上被广泛用作炎症的非特异性标识物［3 ］。脑 血管疾病（cerebra vascular disease，CVD）是对人类健康威胁最为严重的疾病之一，其 致病主要因为动脉粥样硬化。炎症在动脉粥样硬化病理过程的各个阶段中均发挥着主导作用 ［4］。C反应蛋白是由5个相同亚基以非共价方式组装而成，以五聚体的C反应蛋白在 特定条件 下解聚成单体C反应蛋白（mCRP），通过研究发现，mCRP具有识别LDL变体、调控补体系统激 活及LDL代谢能力［5,6］，此外，mCRP还是多种细胞炎性应答的强刺激分子，因此， 与低密度 脂蛋白和补体系统的相互作用，被认为是C反应蛋白参与动脉粥样硬化进程的重要事件。
apoAI是HDL的主要组成部分，能抑制补体的激活以及减少巨噬细胞的渗透和泡沫细胞的形成 。这种apoAI和炎症反应的联系可能解释增高的apoAI具有稳定斑块的作用。apoAI能抑制脑 动脉硬化的形成，apoAI与C反应蛋白呈负相关，说明在炎症反应状态下，apoAI水平随之下 降，流式细胞术显示，apoAI通过结合T细胞来抑制单核细胞的活性，从而抑制TNF_α和IL_1 β的形成。此外，apoAI还下调中性粒细胞和单核细胞的功能。本文中，apoAI与C反应蛋白 呈负相关，apoB与C反应蛋白呈正相关，进一步表明apoAI能降低炎症反应，并延缓脑动脉硬 化的进程。一项大型的卒中 危险因素INTERSTROKE研究已将apoB/apoAI列为脑卒中的十大危险因素之一，并认为apoB/ap oAI水平的升高是脑动脉硬化的强烈危险因素［7］，本文apoB/apoAI与C反应蛋白显 著正相关 ，这可能与apoB的致动脉粥样硬化以及apoAI的抗动脉粥样硬化有关，apoAI和apoB/apoAI与 炎症标记物C反应蛋白的相关性进一步表明这两个指标与炎症反应有关，而甘油三酯、总胆 固醇、HDL、LDL、VLDL与C反应蛋白无显著相关，提示这些指标与炎症反应的关系不明显。
炎症反应在脑梗死病变过程中起着一定作用，载脂蛋白与C反应蛋白联合检测，对提高患者 发生脑梗死危险性的预测有较高价值；有报道［8］，给予他汀类药物可以降低apoB/ apoAI，今后我们可以将apoAI、apoB和apoB/apoAI与C反应蛋白联合检测，作为防治脑梗死 的参考指标。
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